.

Клініко-патогенетичне обгрунтування комплексної терапії з вобензимом та кандесартаном хворих на гострий інфаркт міокарда поєднаний з гіперурикемією (а

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
144 2634
Скачать документ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

БОДНАР Роксолана Ярославівна

УДК 616. 127-005. 8+616. 153.
857-085. 35/. 225.1]-092

Клініко-патогенетичне обгрунтування комплексної терапії з вобензимом та
кандесартаном хворих на гострий інфаркт міокарда поєднаний з
гіперурикемією

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Тернопільському державному медичному університеті
імені І.Я. Горбачевського МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ШВЕД Микола Іванович,
Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського
МОЗ України, кафедра факультетської терапії, завідувач кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ГЛУШКО Любомир Володимирович,
Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра
терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти, завідувач
кафедри;

доктор медичних наук, професор КИЯК Юліан Григорович, Львівський
національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України,
кафедра сімейної медицини факультету післядипломної освіти, професор
кафедри.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України
(м. Київ), кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1.

Захист відбудеться 16 вересня 2005 р. о 1300 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 у Івано-Франківському державному
медичному університеті МОЗ України за адресою: (76000,
м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Івано-Франківського
державного медичного університету МОЗ України за адресою: (76000, м.
Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий 11 серпня 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор
Оринчак М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Поширеність захворювання на інфаркт міокарда
серед населення працездатного віку залишається досить великою (В.Ф.
Москаленко, В.М. Коваленко, 2001; Е.Чазов, 2002). В Україні показник
смертності від ішемічної хвороби серця залишається одним із найвищих
серед країн Європи. У 2003 р. він склав 658,0 на 100 000 населення, що
на 9,3 % вище, ніж в 2000 р. (В.Н.Коваленко, 2004). У подальшому
позитивних змін демографічних показників неможливо очікувати, якщо не
враховувати своєчасного виявлення факторів ризику розвитку самої хвороби
та її ускладнень (Р. Карпов, В. Дутко, 2002). Встановлено, що частота
ускладнень ішемічної хвороби серця різко зростає у тих хворих, у яких
наявна комбінація різних типів порушення метаболізму (В.І.Боцюрко із
співавт., 2000; І.П.Катеренчук із співавт., 2003; С.В. Білецький із
співавт., 2003; R.M. Reynolds et al., 2003).

Типовим прикладом комбінації порушення метаболізму, за даними досліджень
„RESEARCH DESIGN AND METHODS – A POPULATION.” (B.E.Klein et al., 2003),
є метаболічний синдром Х, при якому гіперінсулінемія та
інсулінорезистентність, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія та
ожиріння за абдомінальним типом поєднуються із порушенням пуринового
обміну. Саме із високим рівнем в плазмі крові сечової кислоти
рандомізованими обстеженнями MONICA (A.D. Liese et al., 1999), NHANES
(J. Fang, M.N. Alderman, 2000), SHEP (L.V. Franse et al., 2000)
встановлено наявність сильного позитивного асоціативного зв’язку
розвитку фатального інфаркту міокарда.

Доведено, що сечова кислота здатна стимулювати перекисне окислення
ліпідів в цитомембранах та пошкоджувати ендотеліоцити, а це в свою чергу
приводить до артеріотромбозу (R.J. Johnson et al., 1999; L. Domanski et
al., 2001). Проте на сьогоднішній день немає чітких уявлень, чи
гіперурикемія є наслідком некротичного процесу в серці, чи сама здатна
впливати на дисліпідемію, перекисне окиснення ліпідів, імунну
резистентність та тромбоутворення.

Безумовно, з практичної точки зору абсолютно зрозуміло, що лікування
таких хворих повинно бути комплексним і спрямоване на усунення всіх
наявних метаболічних та гемодинамічних зрушень (Е.М. Neyko et al.,
2005). Оскільки гіперурикемія є фактором ризику інфаркту міокарда (M.
Alderman, 1999; A.D.Liese et al., 1999; B. Longo-Mlenza et al., 1999;
M.H. Alderman et al., 1999; C.Bickel, 2002; P. Lu et al., 2002) і здатна
спричиняти модифікацію клінічної картини, вирішення цих питань повинно в
значній мірі спиратись на дані концептуального підходу до розуміння
генезу та клініки інфаркту міокарда, а також пошуку нових патогенетично
обґрунтованих методів лікування зазначеної патології.

Вивчити вплив комбінованої терапії з ензимопрепаратом вобензимом, а
також блокатором рецепторів ангіотензину II на клінічний перебіг та
динаміку гемодинамічних і метаболічних порушень у хворих на інфаркт
міокарда, асоційований з гіперурикемією нас спонукали дослідження,
проведені співробітниками Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеско АМН
України. Встановлено, що включення до стандартного лікування в
постінфарктному періоді вобензиму, сприяє покращенню ліпідного і
пуринового обміну, та імунного статусу хворих (К.М. Веремеенко, В.М.
Коваленко, 2000), а блокаторам рецепторів ангіотензину ІІ крім
інотропного і ремоделюючого, притаманний антигіпертензивний та
антигіперурикемічний ефекти (Ю.М. Сіренко, 2001; М.А.Оринчак, О.Ю.
Палій, 2004). Проте не з’ясовані ефективність та безпека їх застосування
в гострому періоді перебігу інфаркту міокарда, асоційованого з
гіперурикемією. Потребують уточнення деякі ланки патогенезу впливу
гіперурикемії на клінічний перебіг хвороби.

Таким чином, важливим є вивчення теоретичних аспектів гіперурикемії при
інфаркті міокарда та визначення в практичному плані безпеки застосування
цих класів препаратів у поєднанні із стандартною терапією в гострому
періоді перебігу хвороби з метою корекції метаболічних і гемодинамічних
порушень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації
рекомендована до планування (протокол № 12 від 26 грудня 2003 р.)
проблемною комісією “Кардіологія і ревматологія”. Робота виконана в
плані наукових досліджень кафедри факультетської терапії на тему
“Клініко-патогенетичні та морфофункціональні особливості ішемічної
хвороби серця при супутньому хронічному бронхіті, цукровому діабеті,
експериментальному гіпертиреозі, гастродуоденальних виразках та їх
диференційована терапія” (№ державної реєстрації 0103U001017),
співвиконавцем якої є аспірант Р.Я. Боднар.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих на гострий
інфаркт міокарда, поєднаний з гіперурикемією, шляхом корекції
метаболічних та гемодинамічних порушень комбінованою терапією з
блокатором рецепторів ангіотензину ІІ кандесартаном і поліензимним
препаратом вобензимом.

Завдання дослідження.

Уточнити особливості клінічних проявів інфаркту міокарда, асоційованого
з гіперурикемією, а також дослідити стан систолічної та діастолічної
функції міокарда в залежності від рівня урикемії.

Дослідити послідовність морфофункціональних змін міокарда при
експериментальній гіперурикемічній кардіоміопатії і встановити
патоморфологічні особливості інфаркту міокарда поєднаного з порушенням
обміну уратів.

Встановити особливості проявів дисліпідемії, вільнорадикального
окиснення ліпідів і білків, гемокоагуляції та імунної реактивності
організму у хворих на інфаркт міокарда з різним рівнем вмісту в плазмі
крові сечової кислоти.

Визначити клінічну ефективність і безпеку застосування кандесартану та
вобензиму у складі комбінованої терапії хворих на гострий інфаркт
міокарда, асоційований з гіперурикемією у порівнянні зі стандартним
лікуванням інфаркту міокарда.

Об’єкт дослідження – хворі на інфаркт міокарда.

Предмет дослідження – клінічний перебіг та патогенетичні ланки інфаркту
міокарда асоційованого з гіперурикемією, ефективність і безпека
застосування кандесартану і вобензиму в комбінованій терапії хворих на
гострий інфаркт міокарда.

Методи дослідження – для оцінки особливостей перебігу інфаркту міокарда
ускладненого гіперурикемією використовували загальноклінічні методи
дослідження, ехо- і доплерехокардіографічний метод, а також лабораторні
дослідження для оцінки клітинного та гуморального імунітету, ліпідного
профілю крові, перекисного окиснення ліпідів і білків та стану
антиоксидантного захисту, системи гемостазу. З метою уточнення впливу
гіперурикемії на структурні компоненти серця проведено експеримент за
методикою О.В. Синяченко, В.К.Гриня, а також аналіз протоколів розтину і
некропсій померлих від інфаркту міокарда при сечокам’яній хворобі.
Загальноприйняті гістологічні методи використано для визначення
морфофункціональних змін серця, електронно-мікроскопічні – для
дослідження морфофункціонального стану міокарда лабораторних тварин, а
також лімфоцитів і тромбоцитів крові хворих на інфаркт міокарда.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше проведено комплексні
клінічні, експериментальні та морфологічні дослідження
морфофункціонального стану серця при гіперурикемії.

Уперше в Україні проведено дослідження, спрямоване на вивчення
особливостей клінічних проявів інфаркту міокарда залежно від вмісту в
крові сечової кислоти. Встановлено, що гіперурикемія сприяє розвитку
ускладнень інфаркту міокарда, гіперкоагуляції, сповільненню обмежування
некротичного осередку в міокарді. Показано, що гіперурикемія переважно
діагностується у хворих на повторний великовогнищевий і трансмуральний
інфаркт міокарда у поєднанні із тяжкою артеріальною гіпертензією,
серцевою недостатністю, ожирінням і цукровим діабетом на фоні зниженої
імунної реактивності.

Виявлено, що хворим на інфаркт міокарда, асоційований з гіперурикемією
притаманні значні зміни ліпідної тріади, активації вільнорадикального
окислення як ліпідів, так і білків, пригнічення антиоксидних процесів, а
також виникає систолічна і діастолічна дисфункція серця.

Експериментально уточнено, що високий рівень в плазмі крові продуктів
пуринового обміну здатний модифікувати морфологічну організацію
інтактного серця, що проявляється гіперурикемічною кардіоміопатією.
Ініціальним проявом її розвитку є ушкодження ендотеліоцитів
гемокапілярів, енергетичного та скоротливого апаратів кардіоміоцитів із
наступним міоцитолізом, гіалінозом артеріол, розвитком неспецифічного
проліферативного васкуліту, ендокардиту, міокардиту і в кінцевому
результаті – дифузним кардіофіброзом. Морфологічно у померлих від
інфаркту міокарда з тривалою урикемією (уратна сечокам’яна хвороба)
встановлено більш високий ступінь прояву атеросклерозу коронарних
артерій серця, стенозу їх просвіту за рахунок потовщення та
мультиплікації еластичних мембран, розвиток переважно трансмурального та
обширного інфаркту міокарда, достовірне переважання відносної кількості
лейкоцитів в периінфарктному інфільтраті.

З’ясовано, що на госпітальному етапі лікування хворих на інфаркт
міокарда базисна стандартна терапія недостатньо усуває симптом
гіперурикемії, дисметаболічні порушення та ремоделювання серця.

Клінічними дослідженнями обґрунтовано диференційований підхід до
застосування кандесартану або вобензиму при лікуванні хворих на гострий
інфаркт міокарда, поєднаний з гіперурикемією.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено взаємодоповнюючий
клінічний ефект комбінованої терапії з кандесартаном і вобензимом. При
застосуванні комбінованої терапії з кандесартаном спостерігається більш
виражений гіпоурикемічний, гіпотензивний, антиоксидантний єфекти,
покращується внутрішньосерцева гемодинаміка. В той же час вобензим в
комбінації із стандартним методом лікування має виразніший
гіпотригліцеридемічний, гіпокоагулятивний та імуномодулюючий ефекти.

Доведено, що додаткове включення до стандартного лікування кандесартану
в дозі 4 мг на добу, або вобензиму в дозі 3 драже тричі на добу протягом
госпітального періоду перебігу гострого інфаркту міокарда, асоційованого
з гіперурикемією є безпечним і ефективним.

Визначення вмісту сечової кислоти в крові хворих на інфаркт міокарда
доцільно використовувати як додатковий прогностичний критерій перебігу
хвороби.

За матеріалами дослідження видано інформаційний лист № 85 – 2005

М.І. Швед, Р.Я. Боднар “Корекція міокардіальної дисфункції та
гіперурикемії із застосуванням препарату “Кандесар” у хворих на інфаркт
міокарда” (рішення ПК “Кардіологія і ревматологія”, протокол № 4 від
5.04.2005 р.).

Отримані результати впроваджені в практику кардіологічних відділень
Львівського обласного клінічного лікувально-діагностичного
кардіологічного центру, Сумського обласного кардіологічного диспансеру,
Чернівецького обласного кардіологічного диспансеру, Тернопільської
обласної клінічної комунальної лікарні, Житомирської обласної клінічної
комунальної лікарні ім. О.Ф. Гербачевського, а також в навчальний процес
кафедр факультетської терапії, шпитальної терапії № 1, патологічної
фізіології Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.
Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. За проблемою дослідження самостійно
підібрано та проаналізовано літературні джерела, що дало можливість
визначити її актуальність та теоретичні положення; здійснено підбір,
загальноклінічне обстеження та лікування хворих на інфаркт міокарда,
проведено статистичну обробку отриманого матеріалу, написано всі розділи
роботи. Лабораторні обстеження проведені на базі клінічної лабораторії
Тернопільської обласної клінічної комунальної лікарні, міжкафедральної
науково-клінічної лабораторії (Атестат акредитації – серія КДЛ № 001484
від 3.10.2003 р.) лікувально-діагностичного центру університету та
кафедри медичної хімії Тернопільського медичного університету імені І.Я.
Горбачевського за безпосередньою участю автора. Експериментальні
морфологічні дослідження проведені на кафедрі патологічної анатомії та
гістології за консультації д.б.н., професора К.С. Волкова. Висновки та
практичні рекомендації сформульовано сумісно із науковим керівником. У
наукових працях, опублікованих у співавторстві, а також у тій частині
актів впровадження, що стосується науково-практичної новизни, автору
належить основний внесок.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дослідження
оприлюднені на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні
питання теоретичної та практичної медицини” (Суми, 2002), на підсумковій
науково-практичній конференції “Здобутки клінічної та експериментальної
медицини” (Тернопіль, 2002), науково-практичній конференції “Актуальні
питання кардіології і ревматології” (Київ, 2003), XLVII підсумковій
науково-практичній конференції, присвяченій 150-річчю з дня народження
академіка І.Я. Горбачевського (Тернопіль, 2004), VI Національному
конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Чернівці, 2004), а
також на V, VI, VII, VIII, IX Міжнародних медичних Конгресах студентів і
молодих вчених (Тернопіль, 2001-2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 18 наукових праць, із
них 5 (3 одноосібні) – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України,
13 – у матеріалах конгресів, з’їздів, конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу,
5 розділів, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків,
рекомендацій щодо наукового і практичного використання здобутих
результатів, списку використаних літературних джерел (239 найменувань),
додатків. Текст дисертації викладений на 187 сторінках принтерного друку
і містить 23 таблиці та 31 рисунок. Бібліографічний опис літературних
джерел (151 кирилицею та 88 латиною), ілюстрації та додатки викладені на
51 сторінці.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих, матеріали та методи дослідження.

Клінічні, лабораторні, інструментальні та експериментальні дослідження
проведені із дотриманням вимог біоетики (протокол комісії з біоетики
Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.
Горбачевського

№ 5 від 17.03.2005 року). .

Клінічна характеристика хворих. Для вирішення поставлених задач
проведено аналіз результатів обстеження 162 хворих на інфаркт міокарда
(ІМ). Всі хворі розподілені на 4 групи. В 1- у групу включено 49
пацієнтів, у яких ІМ поєднувався з гіперурикемією (0,59±0,06 ммоль/л), а
в 2-у – 65 хворих на інфаркт міокарда без ознак підвищення понад
допустиму норму в крові вмісту сечової кислоти (0,32±0,05 ммоль/л).
Пацієнтам було призначене лікування рекомендоване Європейським
Товариством Кардіологів (2002 р.).

З метою визначення клінічної ефективності та безпеки застосування
вобензиму і кандесартану, в свою чергу, було виділено ще дві групи
хворих з гіперурикемією (ГУ): 3-ю групу – 24 пацієнти, яким додатково до
стандартної терапії, починаючи з 3-ї доби перебігу ІМ, призначали
Вобензим (Мукос – Фарма, Німеччина) в дозі 3 драже 3 рази на добу та 4-у
групу – 24 хворих, яким додатково до стандартної терапії призначали
Кандесар (Ranbaxy, Індія) в дозі 4 мг на добу.

Середній вік хворих на ІМ без ГУ становив (66,71(9,78) років, а на ІМ з
ГУ – (62,46(10,76), (P>0,05). Контрольну групу склали 20 практично
здорових людей.

За показниками традиційного вимірювання артеріального тиску (дані
амбулаторних карт) у групі хворих з високим рівнем у плазмі крові
сечової кислоти (СК) спостерігалися вищі значення показників
систолічного артеріального тиску (САТ) і діастолічного артеріального
тиску (ДАТ), ніж у хворих без ГУ, відповідно (173,16(3,23) і
(97,07(2,17) мм рт. ст. проти (152,77(3,13), (P0,05) і 10,56 % (P

D

:

@

X

¬

Ue

TH

a

a

ae

FH-

O?S/oae/UUUUUUUUAAAA¶¶¶aeae

&

ocoTHOOOOEOOOO?¦¤?

6

`„A

4иків зафіксована в найгострішій стадії. Концентрація ДК у хворих на ІМ
з ГУ становила в цей період (0,41±0,02) ммоль/кг, а у пацієнтів з ІМ без
ГУ – (0,31±0,01) ммоль/кг, відповідно МДА – (5,90±0,32) і (4,74±0,33)
нм/мг. Характерно, що пероксидація ліпідів в найгострішій стадії
поєднувалася із достовірно вищим вмістом в крові альдегідо- та
кетонопохідних білків нейтрального характеру у пацієнтів з ГУ до (1,94
±0,08) моль/л і альдегідо- та кетонопохідних білків основного характеру
до (1,22±0,05) моль/л, відповідно і у хворих на ІМ без ГУ (1,69±0,08)
моль/л, (1,17±0,04) моль/л проти (1,37±0,04) моль/л, (0,89±0,03) моль/л
у волонтерів. Поряд з цим відмічено достовірне пригнічення і системи
антиоксидантного захисту, ключову позицію в якому займають
супероксиддисмутаза і каталаза.

У хворих обох груп, вже в перші години розвитку ішемічно-некротичного
процесу виявлено прояви гіперкоагуляційного синдрому, що підтверджується
високим вмістом фібриногену, сповільненням часу рекальцифікації плазми,
високим протромбіновим індексом, сповільненням фібринолізу. Теоретичною
основою цього феномену може бути безпосередній ушкоджуючий вплив СК на
ендотеліоцити із вивільненням ендотелінів, зокрема фактору активації
тромбогенезу, а також на структурну організацію тромбоцитів. При
електронно-мікроскопічному дослідженні у крові хворих на ІМ з ГУ
домінувала кількість активованих тромбоцитів, які піддавались
дегрануляції та деструкції мембранних компонентів, ремоделюванню в
сфероцити. Необхідно зазначити, що у подальшому під впливом стандартного
лікування відносна “нормалізація” спостерігалася починаючи з гострої
стадії перебігу хвороби, але у пацієнтів з ГУ вона була більш затяжною.

Запропоноване нами курсове комбіноване лікування із включенням вобензиму
або кандесартану засвідчило значно кращий клінічний перебіг хвороби ніж
при стандартній терапії: швидше зменшувалися ознаки серцевої
недостатності, тахікардії, акроціанозу, задухи, не спостерігалися нічний
кашель і застійні явища у легенях. Вказане покращення самопочуття
утримувалося протягом всього курсу лікування. Водночас, другий метод мав
свої суттєві переваги, а саме – порівняно із даними лікування із
застосуванням вобензиму у півтора рази рідше перебіг ІМ ускладнювався
розвитком гострої аневризми, не було випадків летальності і
кардіогенного шоку. Зменшення патологічних проявів перебігу ІМ з ГУ у
хворих лікованих комбінованою терапією із застосуванням кандесартану ми
пов’язуємо із його позитивним впливом на процес післяінфарктного
ремоделювання ЛШ (зменшення КСР і КДР), а також з гіпоурикемічним
ефектом, який також зв’язаний із покращенням гемодинаміки, прискоренням
обмежування некротичного процесу та безпосередніми метаболічними
властивостями препарату.

За умов комбінованої терапії із вобензимом рівень СК в підгострому
періоді перебігу ІМ суттєво знизився, але залишився дещо вищим верхньої
межі фізіологічної норми і становив (0,49±0,02) ммоль/л.

Аналіз хронометрії вмісту СК при застосуванні комбінованої терапії із
кандесартаном, навпаки, засвідчив поступовий перехід від ГУ до
нормоурикемії. Значне зниження вмісту СК зафіксовано вже в гострому
періоді. На відміну від даних попередньої групи обстеження, показник
урикемії в підгостру стадію наблизився до контрольних даних і становив
(0,39(0,02) ммоль/ л. (рис.1.).

Рис. 1. Динаміка урикемії за умов різних методів лікування.

Окрім гіпоурикемічного ефекту, кандесартану властива і більш виражена
антигіпертензивна дія. Якщо в підгострій стадії перебігу ІМ у хворих
однаково часто зареєстрована середньої важкості або тяжка гіпертензія,
то у пацієнтів, що лікувалися комплексною терапією із застосуванням
вобензиму помірна гіпертензія спостерігалася у 18,18 %, а м’яка у 72,72
% випадків, то при використанні кандесартану у 8,33 % і 83,33 %,
відповідно. Теоретичною основою сприятливого впливу кандесартану ми
схильні вважати його вазодилятуючу дію.

Лікування із застосуванням кандесартану дозволило досягнути в підгострій
стадії перебігу хвороби зниження КСО на 14,92 % (P0,05) і приросту ФВ з (45,54±1,88) % до (50,20±1,55) %, (P0,05) і з
(44,24±1,23) % до 47,94±2,09) %, (P0,05).

Додаткове застосування в комбінованій терапії вобензиму зумовило
зниження рівня МДА, порівняно із вихідними даними, на 46,36 % (Р0,05), альдегідо-кетонопохідних білків нейтрального
характеру – на 25,24 % (Р0,05), а вміст імуноглобулінів зріс:
Ig A на 64,34 % (P0,05). Використання кандесартану в комбінованій терапії хворих на ІМ
з ГУ сприяло аналогічному ефекту. Рівень ЦІК знизився на 11,72%
(P

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020