АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ НЕВРОЛОГІЇ, ПСИХІАТРІЇ ТА НАРКОЛОГІЇ
Пасюра Ігор Миколайович
На правах рукопису
УДК 616.831-02:616.13-004.6-071-092-085:546.214
Клініко-патогенетичне обґрунтування використання озонотерапії у
комплексному лікуванні хворих на дисциркуляторну атеросклеротичну
енцефалопатію
14.01.15 — нервові хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків – 2005
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Харківській медичнійа академії післядипломної освіти,
МОЗ УКраїни
Науковий керівник кандидат медичних наук, доцент Малахов В.О.,
Харківська медична академія післядипломної освіти
доцент кафедри невропатології та нейрохірургії.
Офіційні опоненти:
Доктор медичних наук, професор Міщенко Тамара Сергіївна, Інститут
неврології, психіатрії та наркології АМН України, керівник відділу
судинної патології головного мозку
Доктор медичних наук, професор Грицай Наталія Миколаївна, Українська
медична стоматологічна академія МОЗ України, завідувачка кафедри
нервових хвороб із нейрохірургією
Провідна установа – Інститут геронтології АМН України (м. Київ).
Захист відбудеться “6___”_квітня_________2005 р. о 10-00____ годині на
засіданні спеціалізованої ради Д.64.566.01 при Інституті неврології,
психіатрії та наркології АМН України (61068, м. Харків, вул. Академіка
Павлова, 46).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту неврології,
психіатрії та наркології АМН України (61068, м. Харків, вул. Академіка
Павлова, 46).
Автореферат розіслано “_5____”_березня_________2005 р.
Вчений секретар
спеціалізованої ради
ст.н.с., к. мед.н. Л.І.Дяченко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Лікування атеросклеротичної дисциркуляторної
енцефалопатії (АДЕ) є однією з актуальних проблем сучасної
невропатології. Це обумовлено тим, що АДЕ є фоном для розвитку інсульту,
а її прогредієнтний перебіг приводить до поступового наростання
неврологічних і психічних порушень [Маньковский Н.Б., 1989; Дубенко
Е.Г., Морозова О.Г., 1996; С.М. Віничук, 1999; Волошин П.В., Волошина
Н.П., 2001; Н.В. Верещагін, 1997; Бурцев Е.М., 1998], що можуть бути
причиною інвалідизації хворих [Деменко В.Д., 1995; Курако Ю.Л., Іванів
А.П., 2000; В.Ф. Москаленко, П.В. Волошин, 2001]. Незважаючи на велику
кількість робіт, присвячених лікуванню АДЕ [Маньковский Н.Б., 1989;
Дубенко Е.Г., Морозова О.Г., 1996; С.М. Віничук, 1999; Волошин П.В.,
Волошина Н.П., 2001; Н.В. Верещагін, 1997; Бурцев Е.М., 1998], ряд
питань, що стосуються патогенетичного обґрунтування схем застосування
медикаментозних препаратів і фізичних методів лікування, залишається
недостатньо дослідженим [Григорова И.А., 1996; Волошин П.В., Тайцлин
В.И.,1999; Волошин П.В., Мищенко Т.С., Крыженко Т.В. і ін., 2001].
Необхідність корекції патогенетичних механізмів розвитку АДЕ диктує
застосування значної кількості фармакологічних агентів:
гіполіпідемічних, вазоактивних препаратів, антиоксидантів, ноотропів,
антиагрегантів [Весельский И.Ш., Бобырев В.Н., Бобырева Л.Е., 1989;
Грицай Н.Н., 1993; Акопов С.Э., 1996; Волошин П.В., Тайцлин В.И., 1999].
Широке впровадження різних хімічних препаратів приводить до більш частих
побічних ефектів, алергійних реакцій, також виникає реальний ризик
поліпрагмазії. У зв’язку з цим розробка й упровадження немедикаментозних
методів лікування є актуальною проблемою сучасної медицини [Москаленко
В.Ф., Волошин П.В., Петрашенко П.Р., 2001; Тондий Л.Д., Ганичев В.В.,
Журавльов В.А., Тондий О.Л., 2001].
До них може бути прилічена озонотерапія (ОТ) — застосування з
лікувальною метою озоно-кисневої суміші й оброблених нею речовин.
Проведені численні дослідження показали здатність ОТ коригувати ліпідний
профіль хворих з атеросклерозом за рахунок зниження атерогенних
b-ліпопротеїдів, тригліцеридів і холестерину [А.А. Смирнов, 1996],
підвищувати фібринолітичну активність плазми крові [Масленников О.В.,
Куль Ю.Г., Потехина Ю.П. і ін., 1997], впливати на продукцію цитокінів
[V. Bocci, 1991], знижувати активність перекисного окислення ліпідів
(ПОЛ) [Перетягин С.П., 1992; К.Н. Конторщикова, 1995, 1998; С.А. Котов,
1999; O. Rokitansky, 1982] та інші.
Ці властивості ОТ припускають її високий терапевтичний потенціал у
корекції основних патогенетичних механізмів АДЕ. Але, незважаючи на
велику кількість робіт, присвячених клініці, патогенезу й лікуванню АДЕ,
наявні лише одиничні дослідження, присвячені вивченню впливу
парентерально застосовуваної ОТ на дану патологію. Практично відсутні
системні дослідження впливу ОТ на оксидативний стрес і активність
антиоксидантних ферментів, ліпідний спектр крові, вміст прозапальних
цитокінів та церебральну гемодинаміку при АДЕ різних стадій. Недостатньо
розроблені підходи до комбінованої терапії даного контингенту хворих з
урахуванням вузлових патогенетичних механізмів.
Вищевикладене спонукало нас вивчити вплив додаткового застосування
озонотерапії на клініко-неврологічну картину, активність оксидативного
стресу, показники рівня ФНП-a, ліпідного спектра сироватки крові, а
також церебральну гемодинаміку в хворих з дисциркуляторною
енцефалопатією І і ІІ стадій та розробити методику застосування
озонотерапії у комплексі лікувальних заходів з урахуванням виявлених
порушень.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана відповідно з планом наукових досліджень Інституту неврології,
психіатрії і наркології АМН України “Розробити програму реабілітації
літніх хворих з судинною патологією головного мозку на основі
клініко-патогенетичних особливостей цієї патології” (№ держреєстрації
0199U004281, шифр ПР 1.15.99).
Мета дослідження. Клініко-патогенетичне обґрунтування застосування
озонотерапії у рамках комплексного лікування атеросклеротичної
дисциркуляторної енцефалопатії на підставі дослідження динаміки
клінічної картини, балансу активності ферментів антиоксидантної системи
й процесів перекисного окислення ліпідів, рівня прозапального цитокіну
ФНП-a, ліпідного спектра крові та церебральної гемодинаміки.
Завдання дослідження
1. Вивчити в порівняльному аспекті вплив медикаментозного лікування та
його у сполученні з озонотерапією на динаміку клініко-неврологічного
стану хворих з атеросклеротичною дисциркуляторною енцефалопатією.
2. Визначити зміни параметрів активності перекисного окислення ліпідів
(за даними спонтанної й індукованої хемілюмінесценції й умісту дієнових
кон`югат (ДК) і малонового діальдегіду (МДА)), антиоксидантної системи
(за даними активності глутатіонпероксидази (ГП), глутатіонредуктази (ГР)
і суперокисддисмутази (СОД)) у крові при застосуванні медикаментозної
терапії і при включенні в комплекс лікування ОТ.
3. Виявити вплив застосовуваних режимів терапії на вміст прозапального
цитокіну ФНП-a у хворих АДЕ.
4. Визначити зміни ліпідного спектра у хворих, що одержували
медикаментозне лікування й у поєднанні з озонотерапією.
5. Порівняти вплив медикаментозного лікування і такого з включенням
озонотерапії на церебральну гемодинаміку у хворих з АДЕ.
6. Узагальнити отримані дані, обґрунтувати й розробити рекомендації про
застосування медикаментозного лікування в комбінації з ОТ у комплексному
лікуванні хворих з АДЕ з урахуванням динаміки клінічної картини і
виявлених патохімічних та патофізіологічних порушень.
Наукова новизна отриманих результатів. Проведене поглиблене порівняльне
вивчання динаміки клінічної картини, стану активності антиоксидантних
ферментів і продуктів перекисного окислення ліпідів, рівня прозапального
цитокіну ФНП-a, а також ліпідного профілю та церебральної гемодинаміки
вперше дозволило комплексно оцінити у порівняльному аспекті результати
лікування хворих дисциркуляторною енцефалопатією, обумовленої
атеросклерозом, із використанням медикаментозної терапії та у поєднанні
з внутрішньовенними інфузіями озонованого 0,9 % розчину натрію хлориду
(ОФР).
Виявлено, що додаткове застосування ОФР супроводжується більш вираженим
зменшенням інтенсивності основних скарг і об’єктивних симптомів
захворювання у хворих АДЕ. Підтверджено феномен активації
глутатіонвмісних ферментів у хворих АДЕ під впливом додатково
призначуваних інфузій ОФР, уточнені особливості впливу вивчених режимів
лікування на активність супероксиддисмутази, а також рівень продуктів
ПОЛ. Показано, що включення ОФР у комплекс лікувальних заходів викликає
значиму активацію основних ферментів антиоксидантної системи, що
супроводжується зниженням рівнів ДК і МДА, а також інтенсивності
спонтанної й індукованої хемілюмінесценції.
Уперше вивчена порівняльна динаміка рівня прозапального цитокіну ФНП-a
у крові хворих АДЕ при призначенні медикаментозного лікування і при
додатковому призначенні ОФР. Установлено, що в міру формування АДЕ
відзначається збільшення вмісту ФНП-a у крові хворих, при цьому
додаткове введення в комплекс лікувальних заходів інфузій ОФР викликає
достовірне зниження його рівня до кінця курсу лікування.
Уточнено порівняльний вплив медикаментозного лікування і додаткового
застосування ОФР на ліпідний профіль у хворих АДЕ. Установлено
достовірне зниження індексу атерогенності сироватки у хворих АДЕ I ст. і
тенденцію до його зниження у хворих АДЕ ІІ ст. за рахунок зменшення
фракції холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і підвищення
вмісту холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ).
Уперше вивчено вплив медикаментозного лікування в сполученні з
інфузіями ОФР на церебральну гемодинаміку за даними УЗДГ. Виявлено, що
додаткове введення в комплекс лікування ОФР викликає зменшення
міжпівкульної асиметрії мозкового кровотоку, збільшення лінійної
швидкості кровотоку та зменшення значення пульсаційного індексу у хворих
АДЕ I ст., тобто відбувається оптимізація мозкового кровотоку.
Практична значимість отриманих результатів. Проведені порівняльні
дослідження показали, що застосування ОФР у комплексному лікуванні
хворих АДЕ є чинником, що позитивно впливає на клінічну картину
захворювання і приводить до корекції вузлових патогенетичних механізмів
прогресування атеросклеротичного ураження судин головного мозку й
формування дисциркуляторної енцефалопатії. Розроблено режим застосування
ОФР у комплексі з медикаментозною терапією, що не має побічних ефектів.
Результати роботи можуть бути використані практичними лікарями при
лікуванні хворих з АДЕ.
Об’єкт дослідження. Хворі на дисциркуляторну енцефалопатію
атеросклеротичного генезу.
Предмет дослідження. Клініко-неврологічний стан, активність перекисного
окислення ліпідів і антиоксидантної системи, ліпідний обмін, рівень
прозапального цитокіну ФНП-a, а також основні параметри церебральної
гемодинаміки хворих з дисциркуляторною енцефалопатією атеросклеротичного
генезу на фоні медикаментозного лікування або його у поєднанні з
озонотерапією.
Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети в роботі
використані клінічні, біохімічні, біофізичні та статистичні методи
дослідження.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної
роботи були представлені й обговорені на науково-практичній конференції
молодих учених ХМАПО “Нові технології в медицині” (Харків, 2001),
конференції молодих учених Харківського державного медичного
університету “Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2001), Першій
міжнародній науково-практичній конференції “Місцеве і парентеральне
використання озонотерапії у медицині” (Харків, 2001), на II
Національному Конгресі науково-практичної спілки неврологів, психіатрів
і наркологів України “Психоневрологія XXI сторіччя” (Харків, 2002), Х
Ювілейній міжнародній науково-технічній конференції “Екологія і здоров’я
людини. Охорона водного і повітряного басейнів. Утилізація відходів”
(Щолкіно, АР Крим, 2002), Третій Українській науково-практичній
конференціій з міжнародною участю “Місцеве та парентеральне використання
озонотерапії в медицині” (Харків, 2003).
Результати роботи впроваджені у практику лікувальними закладами: МКЛ
№7 м. Харків, санаторій “Сосновий бір” обєднання
“Полтавасільгоспоздравниця” (Полтавська область), Інститут озонотерапії
та медобладнання (м.Харків). Результати та висновки роботи
використовуються у педагогічному процесі при навчанні курсантів циклу
тематичного удосконалення з озонотерапії на кафедрі невропатології й
нейрохірургії Харківської медичної академії післядипломної освіти.
Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 145 сторінках
машинопису, складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів
і методів дослідження, розділів, присвячених результатам отриманих
власних досліджень, висновків і практичних рекомендацій. Текст
дисертації проілюстрований 13 рисунками та містить 11 таблиць. Покажчик
літератури 95 джерел надрукованих кирилицею та 83 джерел, надрукованих
латиницею.
Особистий внесок здобувача. Дана дисертаційна робота виконана особисто
автором. Автором сформульовані мети й задачі дослідження, особисто
проводився добір і клінічне дослідження хворих на всіх етапах
дослідження, створення бази даних у персональному комп’ютері,
статистична обробка отриманих даних і їх аналіз. Висновки і практичні
рекомендації сформульовані автором разом із науковим керівником.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 18 друкованих праць,
серед них 2 монографії, 4 статті у профільних журналах (із них 2
самостійні), рекомендованих ВАК України, 8 — у матеріалах
науково-практичних конференцій (з них 5 самостійні); отриманий 1 патент
на винахід.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали й методи дослідження. Було проведено комплексне обстеження й
лікування 122 хворих із дисциркуляторною енцефалопатією І й ІІ ст.
атеросклеротичного генезу (АДЕ I ст. і АДЕ II ст. відповідно). На
підставі даних неврологічного й клінічного обстеження, результатів
біохімічних і інструментальних досліджень, що дозволили об`єктивізувати
атеросклероз судин головного мозку, згідно критеріїв, приведених у
“Класифікації судинних уражень головного і спинного мозку”,
запропонованої Є.В. Шмідтом (1985), усі хворі нами були розбиті на дві
клінічні групи, кожна з який у залежності від одержуваного лікування,
розділена на підгрупи:
1а підгрупа (n=30) — хворі з АДЕ I ст. — одержували медикаментозне
лікування (МЛ) і додатково ОТ у вигляді внутрішньовенних краплинних
інфузій 200 мл озонованого фізіологічного розчину натрію хлориду;
1б підгрупа (n=28) — хворі з АДЕ I ст. — одержували МЛ;
2а підгрупа (n=34) — хворі з АДЕ II ст. — одержували МЛ і додатково ОТ;
2б підгрупа (n=30) — хворі з АДЕ II ст. — одержували тільки МЛ.
Виділені групи відповідають рубриці МКХ Х – церебральний атеросклероз
(I 67.2). Контролем служили 25 практично здорових людей без ознак
дисциркуляторної енцефалопатії, репрезентативних за віком і статтю.
Для лікування пацієнтів усіх груп застосовувалося ноотропи
(пірацетам), вазоактивні препарати (вінпоцетин, ніцерголін,
пентоксифілін, нікотинова кислота), антиоксиданти (ліпоєва кислота,
аскорбінова кислота, вітамін Е), антиагреганти (ацетилсаліцилова
кислота, дипіридамол), антагоністи кальцію (циннаризин, німодипін), а
також вегетотропні препарати, антидепресанти, транквілізатори і
седативні препарати за показаннями.
Озонований фізіологічний розчин натрію хлориду готували шляхом його
барботування озоно-кисневою газовою сумішшю протягом 20 хвилин.
Концентрація озону в озоно-кисневій суміші складала 10 мкг/мл.
Розрахунок концентрації озону в розчині робили згідно рекомендацій,
розроблених Г.А. Бояриновым (2000) (цит. по [Тондій Л.Д., Ганічев В.В.,
Козін Ю.І., 2001]). Готували розчин на медичному озонаторі “Медозонс-БМ”
(Росія), рекомендованого МОЗ України для проведення озонотерапії [Тондій
Л.Д., Ганічев В.В., Козін Ю.І., 2001].
Для аналізу клініко-неврологічної картини захворювання досліджувалися
динаміка частоти скарг і симптомів хворих. Для визначення стану
активності вільно-радикальних процесів, перекисного окислення ліпідів
досліджувалися характер спонтанної і Fe2+ індукованої хемілюмінесценції
суспензії еритроцитів, визначали кількість ДК в плазмі крові, визначали
МДА в сироватці крові за методикою, описаної у роботі [Э.Н.
Коробейникова, 1989]. Активність антиоксидантної системи організму
визначали за вмістом глутатіонпероксидази методом В.М. Моіна (1986),
глутатіонредуктази методом Л.А. Панченко (1975), супероксиддисмутази
методом Fried R. (1975) у модифікації С. Чеварі і співавт. (1991). Для
визначення вмісту ФНП-a у плазмі крові використовувався набір реагентів
“ProCon TNF-a” (виробництво ТОВ “Протеїновий контур”, м. Санкт
Петербург) з використанням твердофазного імуноферментного методу. Про
ефективність гіполіпідемічного впливу проведеної терапії судили на
підставі ступеня зниження в сироватці крові рівнів загального
холестерину (ХС), ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ і тригліцеридів (ТГ). Дослідження
магістральних артерій голови в екстракраніальних відділах і
інтракраніальних судинах (УЗДГ) проводилося за допомогою апарата РС Dop
842 (“Medata”, Швеція) за загальноприйнятою методикою [Никитин Ю.М.,
Труханов А.И., 1998]. Статистична обробка отриманих результатів
проводилася з використанням пакета статистичного аналізу програми
Microsoft® Excel 2000 (версія 9.0.3821 SR-1). При цьому визначалися
середнє значення (М), стандартна помилка (m). Порівняння вибірок
проводилося з використанням критерію Ст`юдента (t), а також критерію
згоди ч2. Обробка проводилася на IBM-сумісному персональному комп’ютері.
РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Аналіз динаміки скарг хворих 1а групи, що одержували додатково до
стандартного лікування ОФР показав, що статистично достовірному регресу
(p0,05). При цьому стійкість до факторів, що
провокують ПОЛ, зберігається зниженою, що і підтверджувалося показниками
індукованої ХЛ. До кінця курсу лікування у хворих, що одержували
додатково озонотерапію, спостерігалася статистично достовірна
нормалізація як спонтанної, так і індукованої ХЛ, що, можна пояснити
активацією ендогенних антиоксидантних ферментів під впливом ОФР.
У хворих 2б групи до кінця лікування зниження активності як
спонтанної, так і індукованої ХЛ, носило характер тенденції (р>0,05). У
хворих 2а групи після лікування відзначається корекція спонтанної ХЛ,
однак показники індукованої ХЛ не мали статистично достовірних змін.
Дана ситуація може бути пов’язана як з недостатньою активацією
антиоксидантних ферментів і низьким змістом неферментативних компонентів
антиоксидантної системи, так і з підвищеною кількістю циркулюючих у
крові субстратів ПОЛ, зокрема, ЛПНЩ.
Дані досліджень активності ПОЛ виявляють у всіх випадках, у порівнянні з
контрольною групою, виражене збільшення рівня ДК і МДА в мембранах
еритроцитів, що погоджується з більш ранніми дослідженнями [Волошин
П.В., Весельский О.И., 1989; Весельский И.Ш., Грицай Н.Н., 1992; Малахов
В.А., 1997].
У хворих АДЕ I ст., що додатково одержували до лікування ОФР,
наприкінці лікування відзначається зниження рівнів ДК і МДА до рівнів,
порівнянних з контрольною групою (р>0,05), у той час як у пацієнтів
хворих 1б групи відзначається тенденція (р>0,05) до зниження рівнів як
ДК, так і МДА. У хворих 2б групи стандартна терапія не приводила до
якої-небудь значимої динаміки досліджуваних показників, що свідчить як
про потенційно низьку антиоксидантну активність проведеної терапії, так
і більш виражені порушення рівноваги між про- і антиоксидантними
системами організму. У хворих 2а групи додаткове застосування ОФР
викликало статистично значимий регрес змісту ДК і МДА (р0,05) до відновлення активності цих
ферментів.
2
b
d
f
h
j
l
n
?
?
?
bdJ
?
?
*
,
.
E
??????кування АДЕ ІІ ст. до кінця курсу лікування показало достовірний
ріст активності ГП і ГР до рівня контрольної групи. Рівень активності
СОД також відновився до значень, не досягаючи такої контрольної групи
(74,2 % від норми).
Таким чином, можна відзначити, що тільки медикаментозна терапія
недостатньо відновлює активність основних антиоксидантних ферментів: ГП,
ГР і СОД, що створює умови для подальшого прогресування патобіохімічних
і, відповідно, клінічних порушень у хворих. Проведені нами дослідження
рівнів ФНП-a у хворих АДЕ різних стадій виявило підвищений зміст цього
цитокіну в сироватці крові, рівень якого залежав від стадії захворювання
(рис. 1 та рис. 2). У порівнянні з контрольною групою у хворих АДЕ І ст.
початково його рівень був вищим на 36 %, у хворих АДЕ ІІ ст. — на 80 %.
Оскільки розходження між вихідними показниками у хворих АДЕ І і ІІ
стадій були статистично достовірними (р0,05), зберігаючи практично колишні значення.
Однак за рахунок зміни співвідношення ліпідних фракцій у цих хворих
статистично вірогідно знижувався індекс атерогенності на 6,8 %. Таким
чином, зниження рівнів загального ХС, ХС ЛПНЩ і ТГ може бути пояснено
впливом ОФР на процеси ліпідного обміну хворих АДЕ І ст. Дані зміни
відповідають результатам раніше проведених досліджень впливу ОФР на
ліпідний спектр у хворих дисциркуляторними енцефалопатіями [СмирновА.А.,
1996].
Дослідження основних показників церебральної гемодинаміки методом
ультразвукової доплерографії показало їхнє погіршення вже на ранніх
клінічних стадіях АДЕ і подальше прогресування в міру погіршення
клініко-неврологічної картини, що відповідає результатам раніше
проведених досліджень [Зыков В.П., 1992; Кузнецов Д.А., 2001]. Нами
виявлені зниження лінійної швидкості кровотоку (ЛШК), зростання
коефіцієнта асиметрії мозкового кровотоку, а також підвищення
пульсаційного індексу, причиною чого були стенозуючі процеси в цих
судинах, а також наявність ангіоспазму у басейні досліджуваних судин. У
результаті дослідження порівняльного впливу ОФР на церебральну
гемодинаміку виявлено, що в хворих 1а групи, у порівнянні з початковим
рівнем кровотоку, до кінця курсу лікування відзначалися достовірне
збільшення ЛШК по інтракраніальних судинах вертебрально-базилярного
басейну (хребцевих артеріях -ХА) та середньої мозкової артерії (СМА)
(порівняно з початковими значеннями на 65,8 % и 57,6 % відповідно,
р0,05).
6. На відміну від медикаментозного лікування, додаткове проведення
внутрішньовенних інфузій ОФР хворим з АДЕ І ст. за даними УЗДГ викликає
підвищення ЛШК в хребцевих артеріях та СМА (порівняно з початковими
значеннями на 65,8 % и 57,6 % відповідно, р
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
