.

Критерії індивідуалізації лікування хворих на рак молочної залози на основі визначення деяких лектиноспецифічних маркерів пухлини (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
108 4068
Скачать документ

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є.
КАВЕЦЬКОГО

ПАЩЕНКО СЕРГІЙ МИКОЛАЙОВИЧ

УДК 618.19-006.6-08-078.73:611.018+612.08.86

Критерії індивідуалізації лікування хворих на рак молочної залози на
основі визначення деяких лектиноспецифічних маркерів пухлини

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькій державній медичній академії післядипломної
освіти МОЗ України.

Наукові консультанти: доктор медичних наук, професор

Паламарчук Ігор Дмитрович, завідувач кафедри

онкології Запорізького державного медичного

університету МОЗ України;

доктор медичних наук, професор

Волошин Микола Анатолійович,

завідувач кафедри анатомії людини Запорізького

державного медичного університету МОЗ України.

Офіційні опоненти:

– доктор медичних наук, професор Білинський

Борис Тарасович, професор кафедри онкології і

медичної радіології Львівського національного

медичного університету ім. Данила Галицького

МОЗ України;

– доктор медичних наук, професор Тарутінов

Валерій Іванович, провідний науковий

співробітник відділу механізмів протипухлинної

терапії Інституту експериментальної патології,

онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького

НАН України;

– доктор медичних наук, професор Стариков Володимир Іванович, завідувач
кафедри онкології Харківського державного медичного університету МОЗ
України.

Провідна установа – Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця, кафедра онкології, м. Київ.

Захист відбудеться “ 14 ” грудня 2005 року о 13 годині 30 хвилин на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті
експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.
Кавецького НАН України за адресою: 03022, м. Київ, вул. Васильківська,
45.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького
НАН України.

Автореферат розісланий “ ” листопада 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Бородай Н.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема раку молочної залози (РМЗ), як і раніше, є
актуальною, незважаючи на досягнуті успіхи в діагностиці і лікуванні
цього розповсюдженого захворювання. В Україні РМЗ займає перше місце
серед онкологічних захворювань у жінок (Тарутінов В.І., 1998; Шалімов
С.О., 2000; Шалімов С.О., Федоренко З.П., 2001). За даними канцерреєстру
в Україні в 2003 році захворюваність на РМЗ склала 58,8 на 100 тисяч
жінок, смертність – 29,3, а відносний показник 5-річної виживаності –
49,9 %. В структурі онкологічної патології злоякісні пухлини молочної
залози є головною причиною смерті жінок від раку всіх локалізацій (Holly
L. H. et al., 2001). Виживають протягом 10 років після встановлення
діагнозу від 60,4 до 80,5 % хворих (Sant M. еt al., 2004). Для
удосконалення діагностики РМЗ актуальним є використання нових
технологічних досягнень, що дозволяють виявляти пухлини на ранніх
стадіях і прогнозувати особливості їх клінічного перебігу. Важливим
напрямком онкології є розробка, удосконалення та індивідуалізація
стандартних методів лікування хворих на РМЗ.

Ефективність лікування хворих на злоякісні новоутворення значною мірою
залежить від біологічних особливостей неоплазій і стану захисних сил
організму пухлиноносія (Кавецький Р.Є., 1981). Сучасні принципи
діагностики і лікування хворих на РМЗ ґрунтуються на концепції
системності злоякісних новоутворень. В останні роки з’явилися дані, які
доводять гетерогенність біологічних властивостей РМЗ як нозологічної
одиниці, що є причиною зниження ефективності методів лікування хворих
(Rush B.F., 2000). Тому виникла необхідність індивідуалізації показань і
протипоказань до операцій, хіміо-, гормоно-, променевої терапії. З метою
прогнозування перебігу злоякісних новоутворень, їх індивідуальної
чутливості до лікування використовуються методи ДНК – діагностики,
протеомні технології, білкові біочіпи (Овчинников И.В., 2003; Bermejo J.
L., Hemminki K., 2004). Критеріями для індивідуалізації методів
лікування хворих на РМЗ є розміри пухлини, стан регіонарних лімфатичних
вузлів, рівень експресії в клітинах пухлини рецепторів естрогенів (РЕ),
прогестерону (РП), пухлинних маркерів (HER-2/neu, p53), ступінь
анаплазії (Блинов Н.Н., 2001).

В останнє десятиріччя спостерігається зміна стратегії діагностики і
лікування захворювань (Liu F.T., Rabinovich G.A., 2005). Це обумовлено
досягненнями щодо розуміння функції глікокон’югатів в морфогенезі та
канцерогенезі. Встановлено, що ряд родин вуглеводспецифічних білків
мають імунорегуляторні функції, модулюють запалення, клітинно-матричну
взаємодію, ріст і виживання клітин, хемотаксис і синтез цитокінів (
Волошин М.А. та співавт., 2005).

Тому визначення за допомогою лектинів профілю вуглеводних детермінант
клітин паренхіми і в стромі пухлини може бути використане в комплексі з
традиційними методами при прогнозуванні особливостей клінічного перебігу
злоякісних новоутворень, а також для індивідуалізації стандартних схем
лікування хворих на РМЗ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
в рамках планових НДР кафедри онкології Запорізької державної медичної
академії післядипломної освіти: “Оптимізація шляхів комбінованого
лікування місцево-розповсюдженого раку ободової кишки” (1995 – 1998 рр.,
№ державної реєстрації 0195 U 020267); “Визначення поверхнево-активних
рецепторів у пухлинах молочної залози і шлунка” (1999 – 2003 рр., №
державної реєстрації 0199 U 001063); “Оптимізація комбінованого та
комплексного лікування місцевопоширених карцином молочної залози на
основі прогнозування їх клінічного перебігу” (2003 – 2007 рр., №
державної реєстрації 0103 U 001229).

Мета дослідження – встановити критерії індивідуалізації лікування хворих
на рак молочної залози на основі визначення деяких лектиноспецифічних
маркерів пухлини.

Задачі дослідження:

1. Розробити методи оцінки перебігу карцином молочної залози на основі
визначення в клітинах паренхіми та в стромі пухлини рецепторів до
лектинів PNA, HPA, SNL,ML1, SBA, WGA, Сon A, PSA, LCA, LAM.

2. Встановити взаємозв’язок наявності в клітинах паренхіми та в стромі
пухлин рецепторів до лектинів з особливостями метастазування.

3. Розробити показання та протипоказання до органозберігаючих операцій у
хворих на карциному молочної залози на стадіях T1с 0M0 і T2N0M0, з
урахуванням профілю вуглеводних детермінант пухлини.

4. Оцінити можливість індивідуалізації ад’ювантного хіміопроменевого
лікування хворих на карциному молочної залози в стадіях T1с N0M0 і
T2N0M0 в залежності від наявності у пухлині рецепторів до лектинів.

5. Індивідуалізувати схеми лікування хворих на карциному молочної залози
в стадії T2N1М0 на підставі визначення профілю лектиноспецифічних
вуглеводних детермінант пухлин.

6. Визначити критерії вибору методів комплексного лікування хворих на
місцевопоширений рак молочної залози на підставі наявності в паренхімі і
стромі пухлини рецепторів до лектинів.

7. Встановити показання і протипоказання до індивідуалізації призначення
хіміотерапії і гормонотерапії в залежності від наявності у пухлині
клітин з рецепторами до лектинів.

Об’єкт дослідження: хворі на карциному молочної залози I-IІІ стадій,
хворі на доброякісні пухлини молочної залози.

Предмет дослідження: експресія в пухлинах рецепторів до лектинів PNA,
HPA, SNL, ML1, SBA, WGA, Сon A, PSA, LCA, LAM; клінічний перебіг
захворювання; лікувальний патоморфоз пухлин; найближчі і віддалені
результати комплексного лікування хворих на РМЗ.

Методи дослідження. Клінічні – для діагностики та оцінки біологічних
особливостей раку молочної залози, стадії захворювання, дослідження
безпосередніх та віддалених показників виживаності хворих. Гістохімічні
– для оцінки експресії рецепторів до лектинів PNA, HPA, SNL, ML1, SBA,
WGA, Соn A, PSA, LCA, LAM в паренхімі і стромі пухлини, регіонарних
лімфатичних вузлах. Патогістологічні – для оцінки гістологічної форми
пухлини, ступеня злоякісності, особливостей метастазування. Статистична
обробка результатів проводилася з використанням критеріїв Ст’юдента,
Фішера і коефіцієнта кореляції.

Наукова новизна одержаних результатів. У результаті комплексних
досліджень вперше виявлено, що гістологічна форма та ступінь
злоякісності зв’язані з наявністю в клітинах паренхіми та в стромі
пухлини рецепторів до лектинів PNA, HPA, SNL, ML1, SBA, WGA, Соn A, PSA,
LCA, LAM. Присутність лектиноспецифічних вуглеводних детермінант в
пухлині є показником здатності до рецидивування та метастазування.
Показано, що для синхронної первинної множинності раку молочної залози
характерна відсутність в паренхімі і стромі пухлини рецепторів до
лектинів ML1, SBA, WGA, Соn A, PSA і LCA.

Доведено, що при плануванні лікування хворих на рак молочної залози
необхідно враховувати наявність у клітинах паренхіми і в стромі пухлини
рецепторів до лектинів. Встановлено, що на початкових стадіях раку
молочної залози при виявленні в паренхімі і стромі пухлини рецепторів до
лектинів Con A, PSA і LCA необхідно робити радикальну мастектомію. У
хворих, в пухлинах яких визначаються рецептори до лектинів Con A, PSA і
LCA, проведення органозберігаючих операцій суттєво підвищує ризик
рецидивів.

Вперше визначено, що в стадіях T1c N0M0 і T2N0M0 ад’ювантну хіміотерапію
необхідно проводити при відсутності у паренхімі пухлини клітин з
рецепторами до лектинів ML1 і SBA. Необхідність проведення після
операції хіміотерапії обумовлена тим, що у хворих, в пухлинах яких
відсутні рецептори до лектинів ML1 і SBA, спостерігаються метастази.

На підставі вивчення профілю вуглеводних детермінант в пухлині вперше
визначені критерії, які в комплексі з відомими методами, дозволяють
передбачати її чутливість до хіміо- та гормонотерапії. Показано, що
хворим на РМЗ, в пухлині яких є клітини з рецепторами до лектину PNA,
необхідно проводити гормонотерапію.

Практичне значення одержаних результатів. Визначення в клітинах
паренхіми і в стромі пухлини рецепторів до лектинів PNA, HPA, SNL, ML1,
SBA, WGA, Соn A, PSA, LCA, LAM дозволило розробити методику оцінки
особливостей клінічного перебігу раку молочної залози. Доведено
ефективність органозберігаючих операцій у хворих на РМЗ у стадіях T1c
N0M0 і T2N0M0 при відсутності в клітинах паренхіми і в стромі пухлин
лектиноспецифічних вуглеводних детермінант. З урахуванням наявності в
клітинах пухлини рецепторів до лектинів визначені критерії для
індивідуалізації профілактичної лімфаденектомії.

Розроблено методику виявлення метастазів в регіонарних лімфатичних
вузлах з використанням лектинів PNA та WGA. Доведена можливість
підвищення точності прогнозування метастазування на підставі визначення
в клітинах паренхіми і в стромі пухлини рецепторів до лектинів.

Запропоновано метод індивідуалізації консервативного лікування хворих на
місцевопоширений рак молочної залози на основі визначення у пухлині
рецепторів до лектинів PNA, Con A, PSA і LCA. Встановлені критерії, що
дозволяють індивідуалізувати хіміо- та гормонотерапію на підставі
визначення в клітинах пухлини рецепторів до лектинів PNA, ML1, SBA, Con
A, PSA і LCA.

Результати роботи впроваджені в Дніпропетровському, Запорізькому,
Херсонському, Харківському, Вінницькому онкологічних диспансерах, у
Кримському республіканському онкологічному диспансері, а також в
навчальний процес кафедр онкології Ужгородського університету,
Запорізького державного медичного університету, Запорізької медичної
академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведений аналіз
літератури за темою дисертації; поставлені мета, задачі і розроблена
методологія дослідження; проаналізовані отримані результати;
сформульовані положення і висновки роботи. Автором особисто розроблені і
впроваджені способи індивідуалізації лікування хворих на РМЗ. Проведені
гістохімічні дослідження. Оброблено і проаналізовано результати
виявлення в пухлині рецепторів до лектинів. Автор брав особисту участь у
клінічних дослідженнях і лікуванні хворих.

Особисто автором була складена комп’ютерна база даних, оброблений
архівний матеріал, вивчені віддалені результати лікування хворих на РМЗ
у ретроспективній і дослідницькій групах хворих, самостійно проведені
аналіз і теоретичне узагальнення результатів роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи
доповідалися на: І національному конгресі з імунології, алергології та
імунореабілітації (Алушта, 1999); 2 з’їзді онкологів країн СНД (Київ,
2000); Х з’їзді онкологів України (Ялта, 2001); науково-практичній
конференції “Сучасні аспекти комплекcного лікування раку молочної залози
із застосуванням органозберігаючих та реконструктивних операцій”
(Ужгород, 2002 р.); науково-практичній конференції “Проблеми
онкогенетики: наукові та прикладні аспекти” (Київ, 2002 р.);
науково-практичній конференції “Тіотриазолін – підсумки та перспективи
використання в медицині” (Запоріжжя, 2002 р.); науково-практичній
конференції “Роль імунної, ендокринної і нервової систем у процесах
морфогенезу і регенерації” (Запоріжжя, 2003 р.); науково-практичній
конференції “Онкологія – ХХ” (Київ, 2003 р.); науково-практичній
конференції “Актуальні питання діагностики і лікування раку молочної
залози” (Запоріжжя, 2004 р.); ІV з’їзді Українського товариства
терапевтичних радіологів та радіаційних онкологів (Алушта, 2005 р.); на
підсумкових науково-практичних конференціях Запорізької медичної
академії післядипломної освіти (1998 – 2005 рр.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 34 статті у фахових
наукових виданнях, затверджених ВАК України, з них 18 без співавторів.
Отримано одне авторське свідоцтво на винахід. Опубліковано 11 тез за
матеріалами з’їздів та наукових конференцій.

Обсяг і структура роботи. Дисертація складається з вступу, восьми
розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних
літературних джерел. Основний зміст дисертації викладений на 362
сторінках. Дисертація ілюстрована 113 рисунками та містить 54 таблиці,
які займають 93 сторінки. Список використаних джерел включає 337
найменувань, із них 164 написано кирилицею та 173 – латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В дослідження було включено 1125 жінок,
що знаходилися на лікуванні в Запорізькому обласному клінічному
онкологічному диспансері з 1994 по 2005 рр. Діагноз “рак молочної
залози” було встановлено 1020 жінкам, гіперпластичні процеси у 105
жінок. Гістологічну структуру тканини молочної залози в нормі
досліджували в секційному матеріалі у 11 жінок.

Досліджували зв’язок біологічних властивостей раку молочної залози
(гістологічної форми, ступеню злоякісності, метастазування, темпу росту
пухлини, здатності до первинної множинності) із наявністю в пухлині
рецепторів до лектинів PNA, HPA, SNL, ML1, SBA, WGA, Con A, PSA, LCA і
LAM. Вивчення зв’язку вмісту в пухлинах клітин з рецепторами до
лектинів, з гістологічною формою і ступенем злоякісності карцином
проводили в такий спосіб. В гістологічних препаратах, пофарбованих
гематоксиліном та еозином, визначали гістологічну форму пухлини і
ступінь її злоякісності. За допомогою панелі лектинів оцінювали профіль
вуглеводних детермінант клітин паренхіми і в стромі пухлини (табл. 1).
Встановлювали кореляційну залежність між присутністю клітин з
рецепторами до лектинів у пухлині, її гістологічною формою і ступенем
злоякісності.

У хворих з лімфогенними та гематогенними метастазами встановлювали
кореляційну залежність між наявністю у пухлинах клітин з рецепторами до
лектинів і метастазами.

Вивчення зв’язку темпів росту карцином молочної залози з наявністю в

пухлинах рецепторів до лектинів здійснювали в такий спосіб. На підставі
скарг хворих, анамнезу, об’єктивних методів дослідження, УЗД і
мамографії в

Таблиця 1

Розподіл лектинів за їх специфічністю до вуглеводних залишків та функції

динаміці оцінювали темп росту пухлини (Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф.,
1996). Усі хворі розподілені на три групи: у першій – спостерігався
швидкий темп росту пухлини (час подвоєння її розмірів впродовж місяця);
у другій групі були хворі з прискореним ростом пухлини (час подвоєння її
розмірів від 1 до 4 місяців) – прогресуючий перебіг; у третій групі були
хворі, що довго (1 – 3 роки) відмовлялись від хірургічного лікування
(час подвоєння розмірів пухлини 6 і більше місяців) – повільний перебіг.
Всі хворі мали морфологічне підтвердження діагнозу. У біопсійному
матеріалі після гістохімічної обробки визначали рецептори до лектинів.
Встановлювали кореляцію між наявністю в клітинах паренхіми і в стромі
пухлин рецепторів до лектинів та темпами росту карцином.

Вибір методу лікування хворих на рак молочної залози здійснювали на
підставі сучасних стандартів, затверджених МОЗ України. Рандомізоване
дослідження проводили у групах хворих, розділених в залежності від
стадії, розмірів первинної пухлини, стану периферичних лімфатичних
вузлів, віку.

Індивідуалізацію лікування хворих на рак молочної залози в межах
стандартів проводили таким чином: у біопсійному матеріалі за допомогою
панелі лектинів визначали профіль вуглеводних детермінант пухлини
(Логінський В.Є., Шалай О.О., 2004). З урахуванням результатів виявлення
рецепторів до лектинів планували стандартні операції, передопераційну,
післяопераційну променеву, хіміо- та гормонотерапію. Встановлювали
кореляційну залежність між наявністю у клітинах паренхіми і в стромі
пухлини лектиноспецифічних вуглеводних детермінант та загальною,
безрецидивною виживаністю протягом п’яти років, появою метастазів і
рецидивів після радикального лікування. Кореляційна залежність вивчалася
в групах хворих, рандомізованих за стадіями і методами лікування.
Характеристику клінічного перебігу хвороби і віддалених результатів
лікування оцінювали за параметрами: 1) тривалість життя без рецидивів і
метастазів; 2) частота гематогенного і лімфогенного метастазування; 3)
п’ятирічна виживаність. Показники клінічного перебігу хвороби
розраховували для кожної виділеної групи в залежності від методу
лікування і наявності в пухлині рецепторів до лектинів.

Виявлення рецепторів до лектинів здійснювали лектинами вітчизняного
виробництва НВК “Лектинотест”, Україна (Луцик О.Д. та співавт., 1989).
Мікроскопічні дослідження проводили за допомогою мікроскопа Біолам-13.
При збільшенні х 900 у полі зору підраховували відсоткове співвідношення
пухлинних клітин, що включають мітку на мембрані і в цитоплазмі.
Лектин-позитивними вважали пухлини, у паренхімі яких виявлялося більше
10 % клітин, що містять мітку. Оцінка забарвлення сполучної тканини
проводилася напівкількісним методом (ослаблення забарвлення позначали “
– ”, наявність звичайного забарвлення “ + ”). Також підраховували в полі
зору відсоткове співвідношення пухлинних клітин, що містили в цитоплазмі
вакуолі, заповнені лектин-позитивною речовиною.

Усі числові значення результатів досліджень оброблялися методами
варіаційної статистики, прийнятими в медико-біологічних дослідженнях.
Для оцінки обґрунтованості та вірогідності отриманих результатів
проводилась статистична обробка даних з використанням комп’ютерної
програми Microsoft Excel. Вірогідність розходжень порівнюваних
показників оцінювали за допомогою критеріїв Ст’юдента та Фішера.
Вірогідними вважали результати при р0,05). При проведенні
органозберігаючих операцій спостерігалося збільшення частоти рецидивів
після радикального лікування (рис. 5). Рецидиви спостерігалися в 2 рази
частіше після секторальних резекцій у порівнянні із секторальною
резекцією і лімфаденектомією, а також мастектомією за Пейті (pr?TH h E OJPJQJph 4 ` b d f h j ‚ h3/4Mv ph ??????? після органозберігаючих операцій, у порівнянні з радикальними мастектоміями, загальна п’ятирічна виживаність збільшувалася до 90,5 ± 3,0 %, а безрецидивна - до 81,0 ± 4,0 %. При відсутності у пухлині рецепторів до лектинів рецидиви не спостерігалися. В випадках виконання радикальної мастектомії за Маденом і Пейті частота метастазів після лікування збільшувалась до 37,5 ± 5,0 % і 40,3 ± 5,1 % відповідно (p

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020