МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
СУХОЛИТКА Оксана Миколаївна
УДК 615.246+616.36-008.6+616.34-008.8+616.37+616.379-008.64
Вплив біфтопу на функціональний стан печінки і кишковий мікробіоценоз у
хворих на хронічний панкреатит та цукровий діабет
14.01.36 – гастроентерологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Івано-Франківськ – 2005
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Івано-Франківському державному медичному університеті
МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
БОЦЮРКО Володимир Іванович,
Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України,
кафедра ендокринології з курсом ЛФК і СМ, завідувач кафедри
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
НЕЙКО Василь Євгенович,
Івано-Франківський державний
медичний університет МОЗ України,
кафедра пропедевтики внутрішніх
хвороб, завідувач кафедри
доктор медичних наук, професор
СТАРОДУБ Євген Михайлович,
Тернопільський державний медичний
університет
ім І.Я.Горбачевського МОЗ
України,
кафедра терапії та сімейної медицини ФПО, завідувач кафедри
Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.
Богомольця, кафедра госпітальної терапії №2 (м. Київ)
Захист відбудеться 16.09.2005 року о 11 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01. Івано-Франківського державного
медичного університету ( 76018, м. Івано-Франківськ, вул.Галицька,2).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківського
державного медичного університету за адресою: 76018, м.
Івано-Франківськ, вул.Галицька,7.
Автореферат розісланий 05.08.2005 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професор Оринчак М.А.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. В останні роки значно зросла поширеність уражень
підшлункової залози: як екзокринної, так і ендокринної її частини (В.Л.
Богданович, 1997; В.Г. Передерий, С.М. Ткач, Л.М. Парунян,2004; А.Н.
Окороков, 2000).
Досить часто у хворих на фоні хронічного панкреатиту із екзокринною
недостатністю підшлункової залози та цукрового діабету (ЦД) розвивається
дисбактеріоз кишечника. Аналіз джерел літератури свідчить про те, що
мікробіоценоз кишечника є одним із центральних механізмів регуляції
метаболічними процесами в організмі людини (А.А. Воробьев, Е.А.
Лыкова,1999; Н.Ю. Каширская, 2000). У зарубіжній і вітчизняній
літературі проявляється значний інтерес до вивчення мікробіоценозу
кишечника і, на цій основі, до багатьох захворювань внутрішніх органів.
При цьому усунення дисбіотичних зрушень кишечника дає можливість
управляти патогенетичними змінами метаболізму в організмі при
захворюваннях внутрішніх органів. Особливо актуальним питанням на даний
час є вплив дисбактеріозу кишечника на функціональний стан печінки (І.І.
Дегтярьова і співавт.,2000; И.Г. Никитин и соавт.,2002; Н.В.
Марченко,2003). Ряд авторів вказує на зниження антитоксичної,
синтетичної функцій печінки при змінах мікробіоценозу кишечника (
Т.Гарник,2003; І.І. Дегтярьова і співавт.,2000). Особливо це має
значення при ЦД, де мають місце метаболічно-функціональні порушення
печінки – стеатогепатоз (В.І. Медведь, І.М. Грицай,2004;). Частота
ураження печінки на фоні ЦД складає 24,0-88,0% (В.І. Медведь, І.М.
Грицай,2004; В.М. Хворостінка, Т.А.Моїсеєнко,2002). Тому актуальним
залишається пошук нових лікарських засобів, які б могли одночасно
відновлювати мікрофлору кишечника та покращувати функціональний стан
печінки.
В Івано-Франківському державному медичному університеті створено перший
вітчизняний синбіотик біфтоп, який складається з природних компонентів –
пробіотика біфідумбактерину, що включає 50 млн живих ліофілізованих
бактерій поміщених в кислотостійку капсулу і пребіотика – 10 г
стандартизованого( 48% інуліну та 30% ФОС) порошку топінамбура. Препарат
захищений трьома патентами на винахід (2003 – 2004р.р.).
Оскільки біфтоп вперше застосовується в клінічній практиці, значний
інтерес представляє його ефективність при кишковому дисбактеріозі та
порушенні функції печінки, спричинених хронічним панкреатитом та ЦД.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана у відповідності з державною програмою „Розробки
найважливіших новітніх технологій та фінансова підтримка підготовки
наукових кадрів у сфері охорони здоров’я” і є фрагментом планової
науково-дослідної роботи Івано-Франківського державного медичного
університету за темою „Розробка препарату з порошка топінамбура в
поєднанні з bifidum coli для лікування хворих на цукровий діабет і
дисбактеріоз”(№ держреєстрації 0102U007362).
Мета дослідження – підвищення ефективності лікування кишкового
дисбактеріозу та стеатогепатозу у хворих із екзокринною та ендокринною
дисфункцією підшлункової залози шляхом включення до комплексу терапії
біфтопу.
Задачі дослідження:
Оцінити функціональний стан печінки у хворих на хронічний панкреатит з
екзокринною недостатністю підшлункової залози, застосовуючи методики
визначення ферментів (аргіназа, холінестераза, сорбітолдегідрогеназа,
лактатдегідрогеназа).
Визначити функціональний стан печінки у хворих із ендокринною
дисфункцією підшлункової залози.
Дослідити зміни обміну фруктози при екзокринній та ендокринній
дисфункціях підшлункової залози.
Вивчити стан процесів ліпопероксидації: оксидантної та антиоксидантної
систем у хворих на хронічний панкреатит з екзокринною недостатністю та у
хворих із ендокринною дисфункцією підшлункової залози .
З’ясувати зміни кишкового мікробіоценозу у хворих на хронічний
панкреатит з екзокринною недостатністю та у хворих із ендокринною
дисфункцією підшлункової залози .
Дослідити вплив синбіотика біфтоп на функціональний стан печінки, обмін
фруктози, процеси ліпопероксидації та кишковий дисбактеріоз у хворих на
хронічний панкреатит з екзокринною недостатністю та у хворих із
ендокринною дисфункцією підшлункової залози.
Об’єкт дослідження: 45 хворих на хронічний панкреатит із екзокринною
недостатністю підшлункової залози та 85 хворих на ЦД (45 хворих на ЦД 1
типу та 40 – ЦД 2 типу), в яких є прояви функціональних розладів печінки
та дисбактеріозу.
Предмет дослідження: функціональний стан печінки і кишковий дисбактеріоз
та їх зміна під впливом біфтопу у хворих на хронічний панкреатит та ЦД.
Методи дослідження
Вивчення особливостей клінічного перебігу захворювань проводили за
загальноприйнятими методами клінічного та лабораторного обстеження:
процеси ПОЛ-АОЗ, активність ферментів аргінази, холінестерази,
сорбітолдегідрогенази, лактатдегідрогенази та вміст фруктози у крові –
спектрофотометричним методом; стан мікробіоценозу товстого відділу
кишечника – бактеріологічним методом. Використовували також
сонографічний метод ( УЗД органів черевної порожнини).
Наукова новизна одержаних результатів
Вперше обґрунтовано і апробовано доцільність використання ферментів
(дослідження активності в сироватці крові аргінази, холінестерази,
сорбітолдегідрогенази, лактатдегідрогенази) та фруктози для визначення
функціонального стану печінки при порушеній екзокринній і ендокринній
функції підшлункової залози. Встановлено, що у хворих на хронічний
панкреатит з явищами дисбактеріозу кишечника, спостерігається порушення
дезінтоксикаційної та синтетичної функцій печінки, про що свідчить
зниження вмісту в сироватці крові аргінази та холінестерази,
інтенсифікація процесів ПОЛ з одночасним зниженням антиоксидантних
резервів організму. У хворих на ЦД поряд виявлено функціональні зміни
печінки, які характеризуються підвищенням вмісту у сироватці крові
сорбітолдегідрогенази та лактатдегідрогенази, зниженням
дезінтоксикаційної та синтетичної функцій печінки, порушенням процесів
глікогенізації печінки.
Вперше обґрунтовано доцільність використання клінічній практиці нового
вітчизняного синбіотика біфтопу у хворих на хронічний панкреатит та ЦД з
явищами кишкового дисбіозу та стеатогепатозу. Доведено, що біфтоп сприяє
швидкому відновленню мікробіоценозу кишечника, покращенню глікогенізації
печінки, її функціональних показників через нормалізацію ферментного
спектру та стабілізацію системи ПОЛ-АОЗ.
Практичне значення одержаних результатів
Вперше запропоновано використання дослідження активності в сироватці
крові аргінази, холінестерази, сорбітолдегідрогенази,
лактатдегідрогенази та фруктози для визначення функціонального стану
печінки при порушеній екзокринній і ендокринній функціях підшлункової
залози.
Доведено, що поряд із біохімічним аналізом крові (ензимограма печінки),
показники ПОЛ – АОЗ є ранніми діагностичними критеріями ураження печінки
при стеатогепатозі, а динаміка цих параметрів може слугувати критерієм
оцінки адекватності та ефективності лікування.
Розроблено і апробовано перший вітчизняний синбіотик, який складається з
природних компонентів – пробіотика біфідумбактерину і пребіотика порошку
топінамбура у співвідношенні 50 млн живих ліофілізованих бактерій і 10 г
порошку в одній дозі. Доведено його ефективний вплив на відновлення
складу нормальної мікрофлори кишечника, покращення функціонального стану
печінки, пригнічення процесів ПОЛ та активацію системи АОЗ.
Впровадження результатів дослідження в практику
Результати роботи впроваджені в лікувальну практику
гастроентерологічного та ендокринологічного відділень Івано-Франківської
обласної клінічної лікарні.
Матеріали дисертації використовуються у лекційному курсі для студентів,
лікарів-інтернів, практичних лікарів та при проведенні практичних занять
на кафедрах терапії Івано-Франківського, Буковинського і Тернопільського
державних медичних університетів.
Особистий внесок здобувача
Аналіз літературних джерел, підбір тематичних хворих, їх розподіл на
групи, проведення клінічного, інструментального, біохімічного обстежень
пацієнтів та їх лікування, статистична обробка даних та підготовка до
друку наукових праць виконані автором самостійно. Проведення аналізу
отриманих результатів та формулювання висновків і практичних
рекомендацій здійснено разом із науковим керівником.
Апробація результатів дисертації
Основні положення і результати дослідження доповідались та
обговорювались на VІІ з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства
(Тернопіль, 16-17 травня 2003 року), на пленумі асоціації ендокринологів
України, присвяченому 25-річчю кафедри ендокринології ЛДМУ ім. Данила
Галицького (Львів, 22-23 травня 2003року), на науково-практичній
конференції з міжнародною участю „Сучасні напрямки розвитку
ендокринології” (Харків, 26-27 лютого 2004 року), на Всеукраїнській
науково-практичній конференції „Здобутки і перспективи клінічної терапії
та ендокринології” (Тернопіль, 4-5 листопада 2004 року), на VІІІ з’їзді
Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 21 -22 квітня
2005 року).
Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр
госпітальної терапії №1, пропедевтики внутрішніх хвороб, факультетської
терапії, ендокринології з курсом ЛФК і СМ, фармакології
Івано-Франківської медичної академії 11 лютого 2005 року.
Публікації
За матеріалами роботи опубліковано 11 друкованих праць, з них – 4 статті
у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 тез у матеріалах
науково-практичних конференцій, 2 патенти на винахід.
Обсяг і структура дисертації
Робота викладена українською мовою на 113 сторінках машинописного
тексту. Дисертація ілюстрована 30 таблицями і 9 рисунками, складається
зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 6
розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів
дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку літературних
джерел, який містить 283 джерел (181 кирилицею і 102 латиною).
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. В основу роботи покладено обстеження 45
хворих на хронічний панкреатит (ХП) із екзокринною недостатністю
підшлункової залози та 85 осіб з ЦД (45 хворих на ЦД 1 типу та 40 на ЦД
2 типу), які перебували на стаціонарному лікуванні в
гастроентерологічному та ендокринологічному відділеннях
Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, на базі якої проводилось
дослідження, та 20 практично здорових осіб. Вік обстежених хворих
коливався від 18 до 70 років. Середній вік складав: у хворих на ХП –
(48,73?1,84); на ЦД 1 типу – (39?? 1,8); на ЦД 2 типу – (55,5?1,24)
років.
Діагноз ХП із екзокринною недостатністю підшлункової залози
встановлювали на основі характерної клініки захворювання, анамнезу,
рівня альфа-амілази крові, копрограми, ультразвукового дослідження
підшлункової залози, оцінки ефективності специфічної замісної терапії,
яка проводилась хворим.
Діагноз ЦД встановлювали на основі характерної клініки захворювання,
анамнезу, рівня глікемії, глюкозурії, кетонурії, оцінки ефективності
специфічної терапії.
Окрім клінічного і загального лабораторного обстеження проводилися і
спеціальні методи дослідження: визначення біохімічних маркерів функції
печінки – аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, загального
білірубіну та його фракцій, тимолової проби, лабораторного маркеру
екзокринної функції підшлункової залози – альфа-амілази крові,
лабораторних маркерів функції нирок – креатинін, сечовина.
Всім хворим проведено обстеження на предмет виявлення маркерів гепатитів
В,С,D методом імуноферментного аналізу ( анти-HBV, анти-HCV, анти-HDV –
імуноглобуліни М і G), а також виявлення HBsAg. Вірусне походження
уражень печінки було виключене.
Поряд із лабораторними методами всім хворих проведені інструментальні
обстеження: ультразвукове дослідження органів черевної порожнини,
електрокардіографія.
Вивчення стану вільнорадикального окислення ліпідів проводили за
показниками вмісту дієнових кон’югат (ДК) і кінцевого продукту ПОЛ –
малонового диальдегіду (МДА) в сироватці крові. Рівень ДК визначали за
спектрофотометричною методикою В.Б.Гаврилова та співавт. (1988).
Інтенсивність утворення МДА аналізували за тестом із тіобарбітуровою
кислотою за відповідною методикою Р.А.Тимирбулатова, Е.М.Селезнева
(1981). Активність антиоксидантної системи організму оцінювали за
динамікою головних металовмісних ферментів – церулоплазміну і
трансферину за методиками Г.О.Бабенка (1968). Визначення цих показників
проведено у хворих до і після лікування в науководослідній
імуноферментній міжкафедральній лабораторії.
Визначення аргінази проводили за методом Сніпачо в модифікації
В.А.Храмова і Г. Г. Листопад (1973), сорбітолдегідрогенази – за
методикою U.Gelch (1965), лактатдегідрогенази і холінестерази
діагностичними наборами чеської фірми “Lachema”. Ці дослідження
проводились в лабораторії кафедри біохімії.
Дослідження мікрофлори товстої кишки проводилось згідно з методичними
рекомендаціями „Микробиологическая диагностика дисбактериозов”
(Киев,1986).
Кількість аеробних та анаеробних мікроорганізмів визначали за кількістю
життєздатних колонійутворюючих мікробів і виражали в логарифмах
колонієутворюючих одиниць на 1г фекалій (КУО/г) – lgКУО/г. Для оцінки
ступеня дисбактеріозу використовували класифікацію І.Б.Куваєвої,
К.С.Ладодо (1991).
У відповідності до проведенного лікування хворі були розділені на 6
груп.
Пацієнти першої групи (10 осіб), хворі на ХП отримували базове
лікування, яке включало використання ферментів підшлункової залози –
креон, фестал та кавінтон.
Пацієнти другої групи – 35 хворих на ХП, яким окрім базисної терапії для
корекції порушень мікробіоценозу кишечника було призначено біфтоп (2
рази на день після їди протягом 14 днів).
Хворі третьої групи – 10 осіб, які мали ЦД 1 типу і отримували базову
терапію, що включала дієтотерапію з варіантами калорійності залежно від
маси тіла, інсулінотерапію, метаболічну терапію (мілдронат) та
вітамінотерапію (нікотинова кислота).
Четверту групу склали 35 хворих на ЦД 1 типу, які на фоні базисної
терапії отримували біфтоп (2 рази на день після їди протягом 14 днів).
П’яту групу склали 10 хворих із ЦД 2 типу, які отримували базову
терапію: дієтотерапію з варіантами калорійності залежно від маси тіла,
сульфаніламідні препарати, метаболічну терапію (мілдронат) та
вітамінотерапію (нікотинова кислота).
Пацієнти шостої групи – 30 хворих на ЦД 2 типу, які на фоні базисної
терапії отримували біфтоп (2 рази на день після їди протягом 14 днів).
Для об’єктивізації отриманих даних контрольні дослідження виконані у
групі з 20 практично здорових осіб аналогічного віку.
Cтатистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою
комп’ютерної програми „Exel”, що входить до складу пакету Microsoft
Office 97 з обрахунком наступних показників: середньої арифметичної
величини – М; стандартного відхилення від середньої арифметичної
величини – m; критерію Стьюдента для залежних і незалежних варіант – t;
коефіцієнта достовірності – p. Відмінність вважали достовірною при
p?0,05.Для аналізу взаємодій між деякими показниками проводили парний
факторний кореляційний аналіз із обрахунком коефіцієнта кореляції
Пірсона – r.
ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ
При обстеженні 45 хворих на ХП із екзокринною недостатністю підшлункової
залози домінували скарги: на абдомінальний біль – у 10осіб, метеоризм –
у 22, нестійкий стілець – у 12, запори – у 8 та проноси – у 29
пацієнтів. При пальпації підшлункової залози за Гроттом болючість в зоні
проекції головки і тіла виявлялась у 32 хворих, в проекції хвоста – у
11 пацієнтів. При цьому у 31 хворого був позитивним симптом Дежардена, а
у 41 – лівий френікус-симптом і симптом Мюссі-Георгієвського. Рівень
альфа-амілази крові був знижений у 36 хворих. При копрологічному
дослідженні рівень рН знаходився в межах 6,8-7,5; стеаторея мала місце у
38 хворих, креаторея – у 27 пацієнтів, амілорея – у 15, а жирні кислоти
і мила виявлялись у 12 хворих. Ультрасонографічне дослідження
проводилось всім 45 хворим. Дифузне підвищення ехогенності підшлункової
залози реєструвалось у 35 пацієнтів, наявність кальцинатів в ній – у 12
хворих, вогнища фіброзу в тканині залози – у 9.
При проведенні бактеріограми калових мас у хворих виявлені різного
ступеня порушення кишкового мікробіоценозу. Так, дисбактеріоз І ступеня
виявлено у 20% хворих, дисбактеріоз ІІ ступеня – у 48,9%, а у 31,1% –
ІІІ ступеня. Отже, у хворих на ХП із екзокринною недостатністю
підшлункової залози мав місце кишковий дисбактеріоз І-ІІІ ступеня. З
боку цукролітичної флори спостерігалось зниження росту біфідобактерій до
рівня 5,62?0,15 в lg КУО на 1г фекалій, при нормі 8,55?0,11 lg КУО
(Р?0,05), та лактобактерій до 5,44?0,12 lg КУО, достовірне збільшення
титрів кишкової палочки до 7,18?0,14 lg КУО (Р?0,05) при одночасному
підвищенні долі E.coli зі зниженою ферментативною здатністю та рості
грибків роду Сandida до 5,28?0,19 lg КУО.
При клінічному обстеженні хворих на ХП суб’єктивних та об’єктивних
даних, які б свідчили про ураження печінки не виявлено. При аналізі
біохімічних показників функціонального стану печінки достовірних змін
показників у хворих на ХП також не виявлено.
Відомо, що ендотоксини, які виділяються патогенною та умовно-патогеною
флорою, індукують утворення продуктів вільнорадикального окислення
(Дегтярьова І.І. та співавт., 2000). У досліджуваних хворих на ХП із
екзокринною недостатністю, який був ускладнений дисбіозом кишечника,
спостерігалась інтенсифікація процесів ПОЛ з одночасним зниженням
антиоксидантних резервів організму. Рівень МДА та ДК зріс на 40,5% та
76,9% (p?e$
@
O
,
\
^
`
b
d
f
h
j
l
n
p
r
t
¤
???¤
O
z|~e"
c
O
O
O
O
„@
dh`„@
O
O
O
??????????$????1
O
$ @
O
O
O
OJPJQJXерій були у хворих із терміном захворювання більше 10 років –
4,60?0,22 lg КУО проти 5,63?0,39 lg КУО у пацієнтів, що хворіли до 5
років (Р?0,05). Знижувався також титр кишкової палочки до 5,64?0,21 lg
КУО (Р?0,05) при одночасному підвищенні долі E.coli зі зниженою
ферментативною здатністю та рості грибків роду Сandida до 4,60?0,32 lg
КУО (Р?0,05).
У хворих на ЦД 2 типу з явищами дисбактеріозу домінували скарги на
вурчання у животі – у 18 (45%)пацієнтів, абдомінальний біль – у 8(20%),
закрепи – у 26 (52%), проноси – у 8 (20%)пацієнтів. При пальпацїї живота
симптом Образцова був позитивний у 9 (22,5%) осіб, спазмовані, болючі
ділянки товстої кишки визначались у 5 (12,5%) хворих.
У 40 хворих на ЦД 2 типу виявлено наступні зміни в бактеріограмі
випорожнень: дисбактеріоз І ступеня – у 10 хворих (25%), ІІ ступеня – у
9 (22,5%) і ІІІ ступеня – у 21 (52,5%) пацієнта. У них кількість
біфідобактерій зменшилась до рівня 4,16?0,98 в lg КУО на 1г фекалій
(Р?0,05), а лактобактерій до 4,95?0,25 lg КУО (Р?0,05). Титр кишкової
палички знизився до 5,30??0,23 lg КУО (Р?0,05) при одночасному
підвищенні долі E.coli зі зниженою ферментативною здатністю та рості
грибків роду Сandida до 4,25??0,22 lg КУО (Р?0,05).
Отже, незважаючи на незначний термін захворювання, у хворих на ЦД
спостерігається розвиток кишкового дисбактеріозу як при ЦД 1 типу, так і
2 типу. Розвиток його іде пропорційно тривалості захворювання. Причому
більш глибокі порушення мікробіоценозу кишечника виявляли при ЦД 2 типу,
що можливо пов’язано з тривалим прийомом сульфаніламідів.
Встановлені нами характерні для ХП та ЦД виражені клінічні та
лабораторні зміни вимагають пошуку нових ефективних засобів для
лікування цих ускладнень. Ми вважали доцільним вивчити ефективність
застосування біфтопу при функціональних порушеннях печінки і кишковому
дисбактеріозі в комплексній терапії ХП та ЦД.
Біфтоп має перевагу перед іншими синбіотиками (біфіформ) в тому, що
біфідобактерії поміщені у кислотостійку капсулу, яка оберігає їх від
лізису в шлунку, а топінамбур служить природним живильним середовищем і
сприяє швидкому розселенню біфідобактерій у товстому кишечнику. Крім
того, при розмноженні біфідобактерії розкладають інулін, що входить до
складу топінамбура, до фруктози, яка добре засвоюється печінкою хворих
на діабет (Г.О.Бабенко, 1997).
У хворих на ХП терапія із включенням біфтопу мала достовірний вплив на
рівні основних представників мікрофлори кишечника. У співставленні з
відповідними показниками хворих групи порівняння, внаслідок включення до
лікувального комплексу біфтопу виявлено вірогідне підвищення титру
біфідобактерій на 31,5% (Р?0,05), а лактобактерій на 18,3% (Р?0,05).
Загальна кількість кишкової палички знизилась на 14,7% (Р?0,05). У І
групі під впливом базової терапії титр біфідобактерій та лактобактерій
зростав недостовірно із 5,60?0,25lg КУО/г до 5,50?0,29lg та із 5,50?0,25
lg КУО/г до 5,80?0,39 lg КУО/г. Титр загальної кишкової палички становив
після лікування 7,30?0,28lg КУО/г. Кількість грибів роду Сandida із
5,20?0,33 lg КУО/г зменшилась до 4,40?0,67 lg КУО/г. У ІІ групі
пацієнтів результати були достовірними. Так, титр біфідобактерій зріс із
5,63?0,19 до 7,23?0,17 lg КУО/г, лактобактерій – з 5,43??0,13 lg КУО/г
до 6,86?0,21 lg КУО/г, кишкової палички – зменшився із 7,20?0,17 lg
КУО/г до 6,23?0,13 lg КУО/г.
Базове лікування (І група) мало позитивний вплив на процеси
ліпопероксидації, що проявилося у зниженні вмісту її продуктів у
сироватці крові хворих. ДК знизились на 7,4%(Р?0,05), МДА –на 10,2%
(Р?0,05). Проте під впливом комплексної терапії з включенням біфтопу ці
зміни були помітнішими: ДК знизились на 15,4% (Р?0,05), МДА –на 19%
(Р?0,05). Порівнюючи лікування різними методами, можна відмітити, що при
застосуванні біфтопу МДА та ДК в крові хворих були відповідно на 10%
(Р?0,05) та 9,1% (Р?0,05) нижчі аналогічних значень в пацієнтів, що
знаходились на базовому лікуванні.
При застосуванні базової терапії у хворих на ХП спостерігалась тільки
тенденція до нормалізації показників АОЗ. Так, насичення трансферину
залізом зросло на 9,4%(Р?0,05 ), а активність церулоплазміну зменшилась
на 8,6%(Р?0,05 ). У хворих, які отримували на фоні базової терапії
біфтоп, ці зміни були відчутнішими – насичення трансферину залізом
зросло, а активність церулоплазміну зменшилась відповідно на 20,5%
(Р?0,05) та 17,2% (Р?0,05).
Застосування базової терапії у хворих на хронічний панкреатит із явищами
дисбіозу мало позитивний вплив на вміст аргінази та холінестерази, рівні
яких достовірно зростали на 38,1% (Р?0,05) та 56% (Р?0,05). При
порівнянні із стандартним лікуванням, терапія із включенням біфтопу мала
значно вираженіший вплив на активність деяких ферментів. Наприклад,
рівень сорбітолдегідрогенази в цьому випадку був істотно нижчий, ніж у
групі хворих, які отримували базове лікування, це ж саме стосується і
активності аргінази та холінестерази, активність яких зросла на 24,1%
(Р?0,05) і 10,6% (Р?0,05), відповідно. Отже, базова терапія у поєднанні
із біфтопом має вірогідно ефективніший вплив, ніж стандартне лікування,
на клінічну картину захворювання, мікробіоценоз товстого кишечника,
інтенсивність процесів ПОЛ, систему антиоксидантного захисту організму,
вміст деяких печінкових ферментів.
У хворих на ЦД 1 типу лікування з включенням біфтопу в цілому сприяло
регресу клінічної симптоматики. Результати обстеження свідчать, що в
процесі лікування зменшувалось відчуття важкості, дискомфорту в правому
підребер’ї, спостерігалось зменшення болючості печінки при пальпації,
здуття живота, тоді як після базисної терапії тупий, ниючий біль,
болючість печінки при пальпації зменшились незначно. Покращення
самопочуття, підвищення фізичної працездатності спостерігалось у 50%
хворих. У процесі лікування динаміка клінічної симптоматики у хворих на
ЦД 2 типу не відрізнялася від хворих із 1 типом.
Під впливом лікування з включенням біфтопу відбулося покращення
показників АОС, як при 1, так і при 2 типі ЦД. При застосуванні біфтопу
у хворих на ЦД 1 типу кінцеві рівні похідних ПОЛ - МДА та ДК в крові
хворих були відповідно на 10,7% (Р?0,05) та 17,8% (Р?0,05) нижчі
аналогічних значень пацієнтів, що знаходились на базовому лікуванні.
Включення біфтопу у комплекс лікування призвело до зниження рівня ЦП в
крові хворих на 9,7% (Р?0,05) та підвищення активності трансферину на
10,7% (Р?0,05).
У хворих на ЦД 2 типу, які отримували біфтоп рівень МДА та ДК був нижчий
відповідно на 10,3% (Р?0,05) та 18,1% (Р?0,05) за показники пацієнтів,
що знаходились на базовому лікуванні. Насичення трансферину залізом
зросло на 19,7%(Р?0,05), а активність церулоплазміну зменшилась на 16,9%
(Р?0,05), що відповідно на 10,5% (Р?0,05) та 10,2% (Р?0,05) більше, ніж
у групі контролю.
Аналіз показників функціонального стану печінки дозволив виявити
позитивний вплив біфтопу на активність ферментів печінки порівняно із
стандартним лікуванням ( 4 група). Рівень лактатдегідрогенази був на
19,1% (Р?0,05) нижчий, ніж у групі хворих, які отримували базове
лікування, а вміст сорбітолдегідрогенази – на 27,3% (Р?0,05). Активність
аргінази і холінестерази зросла на 23,5% (Р?0,05) та 16,2% (Р?0,05),
відповідно, що свідчить про покращення дезінтоксикаційної та синтетичної
функцій печінки. Підвищився вмісту фруктози до 2,92?0,18 мг%, що на
57,8% більше за показник у пацієнтів, які отримували стандартне
лікування, може вказувати на покращення процесів глікогенізації печінки.
При порівнянні із групою контролю, яка отримувала стандартне лікування,
пацієнти шостої групи мали нижчі рівні лактатдегідрогенази та
сорбітолдегідрогенази, ніж у хворих, які отримували базову терапію.
Зросли також і показники аргінази та холінестерази. Вміст фруктози у
хворих, які отримували біфтоп, був на 56,8% вищий, ніж у пацієнтів, які
отримували стандартне лікування.
При бактеріологічному дослідженні випорожнень до та після проведеного
лікування у всіх хворих як із 1 типом ЦД, так і 2 типом ЦД,
спостерігалася тенденція до нормалізації мікробіоценозу товстого
кишечника. Проте у ІІІ та V груп контролю динаміка була незначна, а
результати не достовірними. Так, у ІІІ групі титр біфідобактерій зріс із
5,10?0,55 до 5,30?0,47 lg КУО/г (Р?0,05), а титр лактобактерій ще більше
зменшився – з 5,10?0,31 lg КУО/г до 5,00?0,39 lg КУО/г (Р?0,05), проте
кількість кишкових паличок незначно зросла. У V групі під впливом
базової терапії титр біфідобактерій і лактобактерій зріс недостовірно, а
титр загальної кишкової палички становив після лікування 5,20?0,46 lg
КУО/г (Р?0,05). Кількість грибів роду Сandida зменшилась незначно.
У пацієнтів, які не приймали біфтоп, особливих змін в клінічних
симптомах дисбактеріозу не виявлено, а у пацієнтів ІV та VІ груп
спостерігалось помітне зменшення їх частоти. Так, у пацієнтів ІV групи
скарги на здуття живота, метеоризм зникли в 24 хворих; вурчання у
животі, абдомінальний біль – у 12 пацієнтів, закрепи – у 10 хворих.
Проноси повністю припинились у 13 хворих, а у 3 – вони зменшились. При
пальпації живота позитивний симптом Образцова та болючі ділянки товстої
кишки залишилися тільки в 1 пацієнта. У VІ групі здуття живота,
метеоризм зникли в 18 хворих; вурчання у животі, абдомінальний біль – у
15 пацієнтів, закрепи – у 12 хворих. Проноси повністю припинились у 3
хворих, а у 3 – вони зменшились.
Значних достовірних результатів у покращенні бактеріограми калових мас
також вдалося досягнути у хворих, які на фоні базової терапії отримували
біфтоп (ІV та VІ групи). У ІV групі під впливом лікування титр
біфідобактерій зріс із 5,17?0,19 lg КУО/г до 6,97?0,21 lg (Р?0,05), а
лактобактерій із 5,09?0,23 lg КУО/г до 6,31?0,24 lg КУО/г (Р?0,05).
Вміст загальної кишкової палички підвищився після лікування до 6,26?0,16
lg КУО/г, а грибів роду Сandida істотно зменшився. У VІ групі отримані
результати також були достовірними. Титр біфідобактерій підвищився до
7,17?0,19 lg (Р?0,05), а лактобактерій до 6,67??0,27 lg КУО/г (Р?0,05).
Титр загальної кишкової палички зріс після лікування до 6,03??0,22 lg
КУО/г (Р?0,05). Кількість грибів роду Сandida із 4,96?0,46 lg КУО/г
зменшилась до 3,60?0,24 lg КУО/г (Р?0,05).
Особливістю бактеріограм в ІV та VІ групах після проведеного лікування
було повне зникнення або зменшення до фізіологічної норми титрів
умовно-патогенної флори та грибків роду Сandida, в той час, як у ІІІ та
V групах після проведеної терапії дані представники мікрофлори
залишалися у всіх випадках у тому ж титрі, що й до лікування.
Підсумовуючи отримані дані, можна стверджувати, що включення до базисної
терапії біфтопу призводить до вираженого впливу на динаміку
досліджуваних показників, яка проявляється у швидкому відновленні
мікробіоценозу кишечника, покращенні глікогенізації печінки, її
функціональних показників через нормалізацію ферментного спектру та
стабілізацію системи ПОЛ-АОЗ.
ВИСНОВКИ
У дисертацїї наведено нове вирішення актуальної задачі гастроентерології
– підвищення ефективності лікування кишкового дисбактеріозу та
стеатогепатозу шляхом включення в комплексну терапію нового вітчизняного
синбіотика біфтопу, який має нормалізуючий вплив на функцію печінки,
відновлює рівновагу в системі ПОЛ-АОЗ, а також сприяє відновленню
мікробіоценозу кишечника.
При ендокринній дисфункції підшлункової залози виявляються функціональні
зміни печінки, які характеризуються підвищенням вмісту в сироватці крові
лактатдегідрогенази, сорбітолдегідрогенази та зниженням вмісту
холінестерази, аргінази, а при екзокринній недостатності відмічається
підвищення вмісту сорбітолдегідрогенази і зниження вмісту холінестерази,
що свідчить про порушення синтетичної та дезінтоксикаційної функцій
печінки.
При ендокринній недостатності підшлункової залози спостерігається
зниження концентрації фруктози в сироватці крові, що свідчить про
порушення процесів глікогенізації печінки, а при екзокринній дисфункції
змін не виявлено.
У хворих на хронічний панкреатит із екзокринною недостатністю,
ускладнений дисбактеріозом кишечника, спостерігається інтенсифікація
процесів ПОЛ з одночасним зниженням антиоксидантних резервів організму.
При ендокринній дисфункції підшлункової залози недостатність
антиоксидантної системи захисту є більш вираженою. Вона проявляється
значним зниженням насиченості трансферину залізом і підвищенням рівня
церулоплазміну.
У хворих із ендокринною дисфункцією підшлункової залози розвивається
кишковий дисбактеріоз, ступінь якого залежить від тривалості
захворювання. При порушенні секреторної функції бета-клітин підшлункової
залози, що характерно для ЦД 2 типу, частіше відмічається тяжчий ступінь
дисбактеріозу, що може бути пов’язано з тривалим прийомом секретагогів -
препаратів похідних сульфаніламідів.
Під впливом лікарського засобу “Біфтоп” вже через 2 тижні відбувається
покращення синтетичної і дезінтоксикаційної функцій печінки та зниження
рівня ферментів цитолізу. Покращується глікогенізація печінки, про що
свідчить підвищення рівня фруктози у крові. Біфтоп позитивно впливає
також на показники систем ПОЛ-АОЗ.
Біфтоп на протязі 2 тижнів сприяє відновленню вмісту автохтонно
облігатних найбільш корисних біфідобактерій, лактобактерій та зменшення
контамінації порожнини товстої кишки патогенною та умовно-патогенною
мікрофлорою.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. У хворих на ХП та ЦД доцільно досліджувати функціональний стан
печінки та кишковий мікробіоценоз. З цією метою слід проводити аналіз
крові на активність аргінази (дезінтоксикаційна функція), холінестерази
(синтетична функція), сорбітдегідрогенази, лактатдегідрогенази,
визначати концентрацію в крові фруктози (процеси глікогенізації печінки)
і проводити бактеріологічне дослідження калових мас.
2. При порушенні функціонального стану печінки, зміні кишкового дисбіозу
необхідно призначати новий вітчизняний синбіотик "Біфтоп" 2 рази на день
протягом двох тижнів.
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ
ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Сухолитка О.М. Корекція дисбактеріозу кишечника у хворих на хронічний
панкреатит за допомогою синбіотика біфтоп // Галицький лікарський
вісник. - 2004. - Т.11 – №4. - С.71 – 73.
Сухолитка О.М. Використання синбіотику біфтопу у лікуванні уражень
печінки у хворих на цукровий діабет // Буковинський медичний вісник –
2004 - №4. – С.63-67.
Боцюрко В.І., Сухолитка О.М., Бабенко І.Г. Ефективність застосування
“Біфтопу” при кишковому дисбіозі у хворих на цукровий діабет //
Галицький лікарський вісник. - 2003. - Т.10 – №2. - С.32 – 33.
Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури, оформлення
статті до друку. Співавторами надані консультації при аналізі одержаних
результатів і відредаговані висновки.
Сухолитка О.М. Зміни функціонального стану печінки при цукровому діабеті
// Вісник наукових досліджень. – 2004. - № 1. - С.30 – 31.
Боцюрко В.І., Нейко Є.М., Бабенко І.Г., Сухолитка О.М. Спосіб лікування
діабетичного гепатозу / Деклараційний патент на винахід 69748А,
А61К35/74. - №2003119831; Заяв.03.11.2003, опубл.15.09.2004, Бюл.№9.
Здобувачем проведено підбір хворих, їх обстеження, співавторам академіку
Нейку Є.М та проф. Боцюрку В.І. належить ідея та розробка лікарського
засобу, доц. Бабенко І.Г. – організація лабораторних досліджень.
Боцюрко В.І., Нейко Є.М., Бабенко І.Г., Сухолитка О.М. Спосіб лікування
кишкового дисбактеріозу / Деклараційний патент на винахід 65193 А, А61
К35/74. - №2003065502; Заяв.13.06.2003, опубл. 15.03.2004, Бюл.№3.
Здобувачем проведено підбір хворих, їх обстеження, співавторам академіку
Нейку Є.М та проф. Боцюрку В.І. належить ідея та розробка лікарського
засобу, доц. Бабенко І.Г. – організація лабораторних досліджень.
Боцюрко В.І., Сухолитка О.М., Бабенко І.Г. Стан мікрофлори кишечника у
хворих на цукровий діабет і розробка нових лікарських засобів для її
нормалізації // Матер. пл.-му Асоціації ендокринологів України присв.
25-річчю кафедри ендокринології ЛДМУ ім. Данила Галицького: Тез. доп.,
22-23 травня 2003року, м. Львів. - С.17. Здобувачем проведено збір
матеріалу, аналіз літератури, оформлення тез до друку. Співавторами
надані консультації при аналізі одержаних результатів і відредаговані
висновки.
Боцюрко В.І., Сухолитка О.М. Зміни ензимограми при діабетичному
стеатогепатозі // Матер. науково-практичної конф. з міжнар. уч. „Сучасні
напрямки розвитку ендокринології”: Тез. доп. 26-27 лютого 2004 року,
м.Харків. - С.26. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз
літератури, оформлення тез до друку. Співавтором відредаговані висновки.
Сухолитка О.М. Метод корекції кишкового дисбіозу у хворих на цукровий
діабет // Матер.VІІ з’їзду Всеукраїнського Лікарського Товариства : Тез.
доп. 16-17 травня 2003 року, м. Тернопіль, Українські медичні вісті. –
2003. – том 5, №1. - С.131.
Сухолитка О.М. Корекція кишкового дисбіозу у хворих на хронічний
панкреатит // Матер. Всеукр. н.-п. конф. „Здобутки і перспективи
клінічної терапії та ендокринології”: Тез. доп. 4-5 листопада 2004 року,
м.Тернопіль. - С.70.
Боцюрко В.І., Сухолитка О.М. Розвиток дисбіозу у хворих із екзокринною
і ендокринною недостатністю підшлункової залози // Матер.VІІІ з’їзду
всеукраїнського лікарського товариства : Тез. доп. 21-22 квітня 2005
року, м.Івано-Франківськ, Українські медичні вісті. – 2005. – том 6,
№1-2. - С.121. Здобувачем проведено збір матеріалу, аналіз літератури,
оформлення тез до друку. Співавтором надані консультації при аналізі
одержаних результатів.
АНОТАЦІЯ
Сухолитка О.М. Вплив біфтопу на функціональний стан печінки і кишковий
мікробіоценоз у хворих на хронічний панкреатит та цукровий діабет. –
Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.36. – гастроентерологія. – Івано-Франківський
державний медичний університет, Івано-Франківськ, 2005.
Дисертація присвячена вивченню ефективності застосування нового
вітчизняного синбіотика біфтопу при лікуванні кишкового дисбактеріозу та
стеатогепатозу, що виникли на фоні хронічного панкреатиту та цукрового
діабету. Вперше запропоновано використання деяких ферментів та фруктози
для визначення функціонального стану печінки при порушеній екзокринній і
ендокринній функції підшлункової залози. Вивчено інтенсивність процесів
ПОЛ-АОЗ і стан мікробіоценозу у хворих на хронічний панкреатит та
цукровий діабет.
Доказано високу ефективність біфтопу у хворих на хронічний панкреатит та
цукровий діабет, яка проявляється у швидкому відновленні мікробіоценозу
кишечника, покращенні глікогенізації печінки, її функціональних
показників через нормалізацію ферментного спектру та стабілізацію
системи ПОЛ-АОЗ.
Ключові слова: хронічний панкреатит, цукровий діабет, печінка,
мікрофлора кишечника, біфтоп.
АННОТАЦИЯ
Сухолиткая О.Н. Влияние бифтопа на функциональное состояние печени и
кишечный микробиоценоз у больных хроническим панкреатитом и сахарным
диабетом. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.36. – гастроэнтерология. – Ивано-Франковский
государственный медицинский университет, Ивано-Франковск, 2005.
Диссертация посвящена изучению эффективности применения бифтопа для
лечения кишечного дисбактериоза и стеатогепатоза у больных хроническим
панкреатитом и сахарным диабетом.
В работе приведены результаты клинико-лабораторного исследования 45
больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью
поджелудочной железы, 85 больных сахарным диабетом ( среди них 45
больных сахарным диабетом 1 типа и 40 больных сахарным диабетом 2 типа),
которые находились на стационарном лечении в гастроэнтерологическом и
эндокринологическом отделениях Ивано-Франковской областной клинической
больнице и 20 практически здоровых лиц того же возраста и пола.
При клиническом и лабораторном исследовании установлено, что у больных
хроническим панкреатитом с экзокринной недостаточностю поджелудочной
железы имеет место дисбактериоз кишечника І-ІІІ степени. Он формировался
в большинстве случаев за счет снижения популяционного уровня автохтонно
облигатных бифидобактерий и лактобактерий, а также увеличения
популяционного уровня кишечной палочки и грибков рода Сandida.
Изменения микрофлоры кишечника сопровождались снижением
дезинтоксикационной и синтетической функций печени, о чем
свидетельтствовали уменьшение активности аргиназы и холинэстеразы в
крови, а также усилением процессов свободнорадикального окисления
липидов и снижением антиоксидантных резервов организма.
Дисбактериоз кишечника наблюдался и при эндокринной дисфункции
поджелудочной железы – у больных сахарным диабетом, а тяжесть
определялась длительностью заболевания. Характерно, что уменьшение титра
нормальной флоры кишечника было более выражено при диабете 2 типа, у
больных длительно применявших сульфаниламидные секретагоги.
Анализ биохимических тестов показал, что у больных сахарным диабетом как
1 типа, так и 2 типа наблюдался синдром цитолиза и гиперлипидемия. Эти
изменения сопровождались исилением процессов свободнорадикального
окисления липидов и снижением антиоксидантных резервов организма.
При изучении активности ферментов установлено, что при эндокринной
дисфункции поджелудочной железы имелись нарушения характерные для
диабетического стеатогепатоза, в частности снижение уровня аргиназы и
холинэстеразы. Наблюдающееся снижение уровня фруктозы, независимо от
типа диабета может свидетельствовать о нарушении процессов
гликогенизации печени, что также характерно для диабетического
стеатогепатоза.
Изучено влияние нового синбиотика – бифтоп на дисбактериоз кишечника и
энзимограмму печени у больных хроническим панкреатитом с экзокринной
недостаточностью и сахарным диабетом.
Бифтоп создан на кафедре эндокринологии Ивано-Франковского
государственного медицинского университета и состоит из пробиотика
бифидумбактерина, который включает 50 млн живых лиофилизированных
бактерий, заключенных в кислотоустойчивую капсулу, и пребиотика - 10 г
стандартизированного( 48% инулина и 30% фруктоолигосахаридов) порошка
топинамбура. Топинамбур - идеальная живительная среда для бифидобактерий
в толстом кишечнике. Кроме того, в процессе життедеятельности
бифидобактерии разлагают инулин, который входит в состав топинамбура, к
фруктозе, которая включаетса в процессы обмена и улучшает гликогенизацию
печени. Препарат защищен тремя патентами ( 2003-2004г.г.).
Доказано его еффективное действие на восстановление нормального состава
микрофлоры кишечника, улучшение процессов гликогенизации печени, ее
функциональных показателей ( синтетической и дезинтоксикационной
функции) через нормализацию ферментного спектра и стабилизацию системы
ПОЛ-АОЗ как у больных хроническим панкреатитом с экзокринной
недостаточностю поджелудочной железы, так и сахарным диабетом.
Ключевые слова: хронический панкреатит, сахарный диабет, печень,
микрофлора кишечника, бифтоп.
ANNOTATION
Sukholytka O.M. Biftop effect on the functional state of liver and
intestinal microbiocenosis in patients with chronic pancreatitis and
diabetes mellitus. – Manuscript.
Thesis for the scientific degree of a Candidate of Medical Sciences in
speciality 14.01.36.-. Gastroenterology. Ivano-Frankivsk State Medical
University, Ivano-Frankivsk, 2005.
The dissertation deals with the study of biftop efficiency in the
treatment of intestinal dysbacteriosis and steatohepatosis against the
background of chronic pancreatitis and diabetes mellitus. For the first
time it was suggested to use some enzymes (the investigation of levels
of arginase, cholinesterase, sorbitoldehydrogenase and
lactatedehydrogenase in the blood serum) and fructose to define the
functional state of the liver when there were disturbances of exocrine
and endocrine functions of the pancreas. The intensity of the processes
of the lipid peroxidation and antioxidant defens system was studied as
well as the state of microbiocenosis in patients with chronic
pancreatitis and diabetes mellitus.
High efficiency of the new synbiotic biftop was proved for patients with
both chronic pancreatitis and diabetes mellitus that manifested itself
in rapid restoration of intestinal microbiocenosis, improvement of the
liver glycogenesis and hepatic functional indexes by normalization of
the enzyme spectrum and stabilization of lipid peroxidation and
antioxidant defense system.
Key words: chronic pancreatitis, diabetes mellitus, the liver,
intestinal microflora, biftop.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АОЗ антиоксидантна система захисту
ДК дієнові кон’югати
КУО колонієутворююча одиниця
МДА малоновий диальдегід
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
ТФ трансферин
ЦП церулоплазмін
ХЕ холінестераза
ХП хронічний панкреатит
ЦД цукровий діабет
Підписано до друку 21.07.2005р. Формат 60х84/16
Папір офсетний. Умовн. друк. арк.0,9. тираж 100 прим. Зам. № 32
Тираж здійснено у видавництві Івано-Франківського державного медичного
університету.
76018 м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2.
PAGE \* Arabic 1
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
