.

Вплив інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту на активність цитокінів та ендотеліну-1 у хворих на гострий інфаркт міокарда (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
111 2444
Скачать документ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ШКОЛЬНИК ВІРА ВЛАДИСЛАВІВНА

УДК:
616.127-005.8-092-085.225.2:576.8.077.3:611-018.74

Вплив інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту на активність
цитокінів та ендотеліну-1 у хворих на гострий інфаркт міокарда

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків ? 2005Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті МОЗ
України.

Науковий керівник ? доктор медичних наук, професор

Кравчун Павло Григорович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри госпітальної терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Волков Володимир Іванович,

Інститут терапії імені Л.Т.Малої АМН України, м. Харків, завідувач
відділом атеросклерозу та ішемічної хвороби серця;

доктор медичних наук, професор

Ніконов Вадим Володимирович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,
завідувач кафедри швидкої та невідкладної допомоги.

Провідна установа Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска
АМН України, відділ гострого інфаркту міокарда, м. Київ

Захист відбудеться “29” червня2005 р. о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному
медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “28” травня 2005 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент
Т.В. Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Соціальне значення ішемічної хвороби серця (ІХС)
визначається її широким розповсюдженням, наявністю важких ускладнень,
високою інвалідизацією та летальністю не тільки осіб похилого, але й
молодого віку. Однією з основних причин інвалідизації та смертності
населення від ІХС є гострий інфаркт міокарду (ГІМ). Недостатні знання
причин і механізмів розвитку ГІМ, як і труднощі його патогенетичного
лікування, обумовлюють необхідність подальшого наукового вивчення даної
проблеми.

Результати патоморфологічних досліджень пацієнтів свідчать про те, що
при ГІМ, практично завжди має місце тромбоз коронарної артерії. Саме
тромботичні процеси на місці дефекту поверхні атеросклеротичної бляшки
коронарної артерії є морфологічною основою ГІМ (О.В. Коркушко, 2002).

Тактична задача полягає в тому, щоб допомогти організму відновити
порушений гомеостаз шляхом контролю за обмеженням зони пошкодження та
резорбції некротизованих тканин, зв’язуванням та виведенням надмірної
кількості тканинних протеаз і екзогенних субстанцій, створенням умов для
репарації (І.І. Чукаєва, 2001;Takahashi T., 2003).

У дослідженнях останніх років з’являється все більше повідомлень про
те, що поряд з імунозапальними механізмами, основну роль у патогенезі
ГІМ відіграють нейрогормони. Надмірна нейрогуморальна активація у хворих
на ГІМ також несприятлива, як і при хронічній серцевій недостатності
(СН) (Vona M., 2004), що вимагає не тільки оцінки вкладу, але й
уточнення місця в загальній системі нейрогуморальної регуляції, а також
розгляду стану ендотеліальної дисфункції та імунозапалення як в нормі,
так і при патології, особливо, при ГІМ.

Потенціальні антиатеросклеротичні та антиішемічні ефекти
інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) обумовлюють
зростаючий інтерес до препаратів цієї групи. Позитивний вплив дії ІАПФ
на віддалений прогноз у хворих на ГІМ пов’язують, головним чином, із
сповільненням процесів надмірного патологічного післяінфарктного
ремоделювання серця, які є одними із основних до цього дня відомих
механізмів розвитку СН у цієї категорії хворих (В.С. Задионченко,
1998; М.І. Лутай, 2001).

Значну роль в розвитку післяінфарктного ремоделювання серця в останні
роки відводять ендотеліальній дисфункції. Одним із патофізіологічних
стимулів дисфункції ендотелію, під якою прийнято розуміти дисбаланс між
факторами вазоконстрикції і вазодилятації є активація ендотелію
цитокінами – медіаторами імунного запалення (Davies P.F., 2000). В
багатьох наукових дослідженнях присвячених ГІМ було ідентифіковано ряд
протеїнів: С – реактивний білок (СРБ), фактор некрозу пухлин-?,
інтерлейкін-1?, інтерлейкін-6 (ІЛ-1?, ІЛ-6), підвищений рівень яких може
бути предиктором кардіоваскулярної смерті (Koukkunen H., 2001).
Вважається, що ендотеліальна дисфункція може забезпечувати потенціальний
зв’язок між запаленням і гострим коронарним синдромом (Fichtlscherer S.,
2003). На теперішній час даних о взаємовідношеннях між імунозапаленням
та ендотеліальною дисфунцією при ГІМ в сучасній літературі не освітлено.
Великий інтерес представляють дані про вплив різних лікарських
препаратів на рівні прозапальних цитокінів (ПЦ) і функціональний стан
ендотелію.

Підставою для застосування ІАПФ у хворих на ГІМ, є їх протизапальний та
антиішемічий ефект, який очікується, внаслідок блокування утворення
ангіотензину-II і попередження розпаду ендотеліального фактору
релаксації (ЕФР), яким є оксид азоту (NO).

Значення процесів імунного запалення і ендотеліальної дисфункції у
розвитку ГІМ, дослідження впливу лікарських препаратів на ці системи має
наукове і практичне значення для удосконалення розуміння патогенезу
ГІМ, оптимізації його лікування і попередження розвитку ускладнень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
підготовлена згідно тематики наукових досліджень в рамках комплексної
науково-дослідної роботи на базі кафедри госпітальної терапії та
клінічної фармакології Харківського державного медичного університету
„Дисфункція ендотелію і тромбоцитарного гемостазу при гострому інфаркті
міокарду, засоби її корекції”, номер державної реєстрації 01024001864
(2001-2004 рр.).

Автор приймала участь у вивченні ендотеліальної дисфункції і розвитку
процесів імунозапалення у хворих на ГІМ, обстежила хворих, забезпечила
статистичну обробку даних та аналіз отриманих результатів.

Мета дослідження та завдання дослідження. Підвищення ефективності
терапії гострого інфаркту міокарда шляхом раннього дозозалежного
призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту з урахуванням
маркерів ендотеліальної дисфункції і динаміки прозапальних цитокінів.

Для досягнення поставленої мети потребували вирішення наступні
завдання:

Вивчити рівні маркерів імунного запалення та специфічних показніків
пошкодження міокарду у хворих на ГІМ та при наявності ускладнень.

Визначити роль факторів ендотеліальної дисфункції при ГІМ і його
ускладненнях.

Дослідити взаємозв’язок ендотеліальної дисфункції та імунного запалення
у хворих на ГІМ.

Вивчити клінічну ефективність включення ІАПФ у терапію хворих на ГІМ в
залежності від наявності ускладнень та локалізації пошкоджень, а також
добової дози препарату.

Оцінити вплив ІАПФ на активність маркерів імунного запалення і факторів
ендотеліальної дисфункції при ГІМ і його ускладненому перебігу.

Об’єкт дослідження: ГІМ.

Предмет дослідження: функція ендотелію та імунно-запальний процес.

Методи дослідження: імуноферментний метод визначення активності
ендотеліну-1, 3′-, 5′-циклічного гуанозінмонофосфату (цГМФ),
прозапальних цитокінів (інтерлейкіну-1?, інтерлейкіну-6), МВ фракцію
креатинфосфокінази (КФК-МВ).

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлений зв’язок між
рівнем ЕТ-1, цГМФ, ІЛ-1?, ІЛ-6 у хворих на ГІМ в залежності від
характеру перебігу захворювання, що свідчить про існування
взяємовідносин між маркерами імунного запалення та факторами
ендотеліальної активації.

Запропоновано використання ІЛ-6, як раннього діагностичного і
прогностичного маркеру розвитку ускладнень захворювання у доповнення до
показників центральної гемодинаміки. Наукова новизна цієї пропозиції
підтверджена Патентом України на винахід.

Визначений профіль факторів нейрогуморальної активації, системи ПЦ у
хворих на ГІМ; встановлений чіткий взаємоз’вязок між ступенем
нейрогуморальної активації і розмірами некрозу міокарду, який оцінювався
по рівню КФК-МВ.

Вивчені нові механізми дії ІАПФ з точки зору корекції імунозапалення і
нейрогуморальних показників у хворих на ГІМ, що попереджують розвиток
ускладнень.

Показаний дозозалежний ефект еналаприла малеату (ЕМ) на показники
функції ендотелію та активність ПЦ.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати сприяють
оптимізації діагностики та лікувальних заходів при ГІМ і можуть бути
використані лікарями практичних закладів охорони здоров’я України.

Показана динаміка вмісту ПЦ і факторів ендотеліальної активності
(ЕТ-1, цГМФ) у хворих на ГІМ, що вказує на наявність імунозапалення і
ознак ендотеліальної дисфункції та підтверджено клініко-демографічними,
нейрогуморальними і гемодинамічними показниками.

Патогенетично обгрунтована доцільність дозозалежної терапії ІАПФ хворих
на ГІМ, направленої на обмеження зони некрозу і пошкодження міокарду,
попередження розвитку ускладнень даного захворювання і, як наслідок,
покращення його клінічного перебігу і прогнозу.

Результати роботи впроваджені в педагогічний процес кафедри
госпітальної терапії Харківського державного медичного університету
Міністерства охорони здоров’я України, в роботу відділення реанімації та
інтенсивної терапії, інфарктне відділення Інституту терапії імені Л.Т.
Малої АМН України (м. Харків), в кардіологічне відділення і відділення
реанімації та інтенсивної терапії 27-ї клінічної лікарні м. Харкова, в
інфаркте відділення 25-ї клінічної лікарні м. Харкова, в кардіологічне
відділення 28-ї лікарні м. Харкова, інфарктне відділення Харківської
міської лікарні швидкої невідкладної допомоги № 4, що підтверджено
актами впровадження.

Був отриманий деклараційний патент України на винахід: „Спосіб оцінки
ефективності лікування хворих на гострий інфаркт міокарда”, 70902 А 7
G01N33/00 15.10.2004. Бюл. №10. П.Г. Кравчун, В.В. Школьник, Н.Б.
Волненко. Автором самостійно проведений вибір найбільш значущих факторів
в прогнозуванні розвитку ускладень у хворих на ГІМ шляхом визначення
інтерлейкіну-6.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно обстежила переважну
частину хворих, приймала участь у їх лікуванні, здійснював моніторинг
клінічного стану, ехокардіографічне дослідження серця у частини хворих,
взяття крові та приготування замороженої плазми, брала участь у
проведенні досліджень прозапальних та нейрогуморальних маркерів.
Проведення інформаційно-патентного пошуку, обробка та аналіз
ехокардіографічних і біохімічних досліджень, формування бази даних,
статистична обробка, аналіз отриманих результатів за допомогою
статистичного пакету “Statistica” (version 5.0, StatSoft Inc, США) і
підготовка їх до друку, підготовка та отримання деклараційного патенту
на винахід, оформлення наукової роботи у вигляді дисертації, – зроблені
автором самостійно. 16 друкованих праць написано в співавторстві. Роль
автора полягала в забезпеченні обстеження хворих в динаміці лікування,
підборі літературних даних, проведенні статистичної обробки та аналізу
отриманих результатів.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертації були повідомлені на
науково-практичних конференціях Інституту терапії імені Л.Т. Малої АМН
України 2001-2004 рр., на Українській науково-практичній конференції з
міжнародною участю ”Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і
профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень” (Харків, 2002),
„Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування” (Харків,
2003), на міжвузівській конференції молодих вчених „Медицина третього
тисячоліття” (Харків, 2004), на науково-практичній конференції молодих
вчених „Від фундаментальних досліджень до прогресу в терапії” (Харків,
2003), на 10-й ювілейній науково-практичній конференції „Актуальні
проблеми терапії” (Вінниця, 2003), “Терапевтичні читання пам’яті
академіка Л.Т. Малої” (Харків, 2004), п’ятій всеросійській конференції
”Современные возможности холтеровского мониторирования”
(м.Санкт-Петербург, 2004), Х конгресі Світової Федерації Українських
Лікарських Товариств

(м. Чернівці, 2004), IV Українській науково-практичній конференції з
міжнародною участю з клінічної фармакології (м. Вінниця, 2004),
обговорення і апробація дисертації відбулась на кафедрі госпітальної
терапії Харківського державного медичного університету (Харків, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 19
наукових робіт, з них 6 статей у профільних виданнях, які затверджені
ВАК України, 12 тез у матеріалах наукових конгресів, з’їздів,
конференцій. Отримано 1 деклараційний Патент України на винахід.

Структура й обсяг роботи. Дисертаційна робота виконана на 127 сторінках
друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису
матеріалу і методів дослідження, аналізу результатів власних
спостережень у вигляді 4 розділів, аналізу та узагальнення результатів
дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних
джерел, що містить 163 друковані праці, із них – 16 кирилицею і 147
латиницею, що складає 17 сторінок. Дисертація ілюстрована і
документована 36 таблицями і 5 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 108 хворих на ГІМ (73 чоловіки
(68,5 %) і 35 жінок (31,5 %) у віці від 36 до 87 років, середній вік
обстежених склав (64,1+7,8) років, серед яких у 37 хворих діагностований
ГІМ із зубцем Q. Усі хворі на ГІМ (108; 100 %) доставлені у першу добу
захворювання у відділення реанімації та інтенсивної терапії Інституту
терапії імені Л.Т. Малої АМН України і у відділення реанімації та
інтенсивної терапії 27-мої клінічної лікарні м. Харкова. Діагноз
встановлювався з урахуванням критеріїв ВООЗ (1972). Ускладнений чи
неускладнений перебіг ГІМ визначався у відповідності із рекомендаціями
E. Braunwald (1995).

В анамнезі захворювання 31 (28,7 %) пацієнт мав раніше перенесений
інфаркт міокарду. У 81 (75,0 %) пацієнта в анамнезі була відмічена
артеріальна гіпертензія, 15 (9,2 %) пацієнтів страждали цукровим
діабетом ІІ типу, легкого і середнього ступеню важкості, 39 (36,1 %)
пацієнтів страждали ожирінням.

У 79 пацієнтів (66,6 %) розвитку ГІМ передувала стенокардія. Виникнення
нападів стенокардії менш ніж за рік до виникнення ГІМ спостерігалось у
21 (26,6 %) пацієнтів, до трьох років – у 10 (12,6 %) пацієнтів, 5-10
років – 8 (10,1 %) пацієнтів, більше 10 років – 5 (6,32 %) пацієнтів.
Стенокардія, яка виникла вперше, відмічена у 19 (24,0 %) випадках.
Прогресування стабільної стенокардії у вигляді погіршення та посилення
нападів, а також збільшення їх тривалості відмічено у 16 (20,2 %)
хворих.

Локалізація ГІМ в передньо-перегородочній області відмічалась у 41
пацієнта (37,9 %), верхівково – бокова локалізація – у 36 (33,3 %)
пацієнтів, задня – у 23 (21,9 %) пацієнтів, у 37 (34,2 %) пацієнтів
був діагностований ГІМ із зубцем Q і у 71 (65,7 %) – без зубця Q.

Серед обстежених хворих були виявлені наступні порушення ритму і
провідності: шлуночкова екстрасистолічна аритмія – у 21 хворого (19,4
%), суправентрикулярна тахікардія – у 7 (6,4 %), фібриляція передсердь –
у 4 (3,7 %), фібриляція шлуночків – у 5 (4,6 %). У 10 пацієнтів (9,2 %)
визначались ознаки атріовентрикулярної блокади І ступеню – 7 (70 %) і ІІ
ступеню – 3 (30 %); випадків повної атріовентрикулярної блокади
виявлено не було. У 49 (45,3 %) хворих рентгенологічно виявлений
кальциноз коронарних артерій, кальциноз дуги аорти виявлений у 22 (20,3
%) хворих. У 12 (11,1 %) пацієнтів була виявлена аневризма міокарду
лівого шлуночку: у 8 (66,6 %) – хронічна, у 4-х (33,3 %) – гостра.
Летальний кінець спостерігався у 3 (2,7 %) пацієнтів. Пацієнти, які
страждали на резистентну артеріальну гіпертензію, виражену хронічну СН,
цукровий діабет І-го типу, гострі або загострення хронічних запальних
захворювань внутрішніх органів у дослідження не були включені.

Усі хворі були розподілені на 2 групи: 1 група – 88 хворих на ГІМ, які
отримували поряд традиційною терапією, яка включала в себе ІАПФ: ЭМ в
початковій дозі 2,5 мг двічі на добу, с першої доби захворювання із
ступінчатим підвищенням дози кожні 2-3 дні препарата до 10 чи 20 мг на
добу, в залежності від виникнення гіпотензії. В 2 групу увійшли 17
хворих на ГІМ, що отримували тільки терапію, що включала антикоагулянти,
антиагреганти, бета-адреноблокатори і нітрати. В цю группу увійшли
пацієнти, яким внаслідок вираженої гіпотонії на протязі першого тижня
ГІМ не призначали ІАПФ, а також ті, у яких виникали побічні явища на тлі
прийому препаратів даної групи (кашель, кропивниця) упродовж двох днів.
Контрольну групу склали 12 хворих на стабільну стенокардію напруги II
функціонального класу і 5 – стабільну стенокардію напруги III
функціонального класу, діагноз яких був підтверджений пробою з дозованим
фізичним навантаженням.

Усім хворим проводилось комплексне клінічне обстеження з урахуванням
скарг (характер болю за грудиною, їх тривалість та інтенсивність,
зв’язок із фізичними і психоемоційними навантаженнями, ефективність
лікарських засобів), даних анамнезу (в тому числі: сімейний анамнез,
перенесені і супутні захворювання), об’єктивних (огляд, пальпація,
перкусія, аускультація) і додаткових (лабораторних та інструментальних)
методів дослідження. Обов’язковими методами були: загально-клінічне
дослідження крові і сечі, біохімічне дослідження крові (функціональні
проби печінки, нирок). До комплексу обстеження було включено визначення
наступних імунобіохімічних показників: вазоконстрикторного пептиду ЕТ-1,
циклічного нуклеотиду – цГМФ, ПЦ – ІЛ-6, ІЛ-1?. Клініко-інструментальне
обстеження включало: електрокардіогрфію (ЕКГ) у спокої, безперервне
моніторування артеріального тиску (АТ) і ЕКГ, рентгенографію органів
грудної клітини, кількісну двомірну ехокардіоскопію.

Визначення рівня ЕТ-1 проводили імуноферментним методом за допомогою
набору реактивів Endothelin-1 ELISA system (code RPN 228) виробництва
фірми AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Англія). Попередню екстракцію ЕТ-1
робили на мікроколонках Amprep C18, 100 мг (code RPN 1900). Визначення
вмісту цГМФ у плазмі крові проводилось методом імуноферментного аналізу
за допомогою наборів реактивів АО “Биоиммуноген” (Росія), розрахованих
на проведення аналізу у 96 лунках планшету, які дозволяють виявити вміст
циклічного нуклеотиду від 0,8 до 2000 пмоль в 1 мл плазми. Для
дослідження сироваткових концентрацій прозапальних цитокінів – ІЛ-6,
ІЛ-1? застосовували імуноферментні набори реагентів “РroCon-IL-6”,
“РroCon-IL-1”, виробництва ООО “Протеиновый контур” (м. Санкт-Петербург,
Росія). Безперервне моніторування ЕКГ і АТ проводилось за допомогою
портативного монітору “Dash 3000 Patient monitor” (General Electric
Medical Systems Company, США). Рентгенологічне дослідження органів
грудної клітини проводилось на рентгенодіагностичному апараті EDP 750
(Угорщина) з електронно-оптичним перетворювачем зображення і
телевізійним трактом. Ехокардіографічне дослідження проводилось на
апараті “Ultrasound scanner” ТИ 628 А (НДІРІ, Харків, Україна). Усі
дані, які отримані в результаті дослідження, оброблені за допомогою
методів варіаційної статистики на ЕОМ “Pentium IV” за допомогою
програмного пакету “Statistica” (version 5.0, StatSoft Inc, США).
Обчислювались середні значення (М), дисперсія, стандартне відхилення,
медіана (m), вірогідність і рівень значимості (р). Для порівняльного
аналізу відборів із нормальним розподілом достовірність різниці
підтверджувалась застосуванням критерію Стьюдента (t). При аналізі
відборів, які не підкоряються законам Гауссовського розподілу,
використовувався непараметричний парний тест Вілкоксона (р). Для оцінки
ступеню взаємозв’язку між відбірками використовувався коефіцієнт
кореляції (r).

Результати дослідження. Аналіз отриманих даних показав, що у хворих на
ГІМ на протязі перших 7 діб захворювання відмічається достовірне
(р0,05) і складав
186,59+23,07 пг/мл. У той же час рівень ІЛ-6 протягом першого тижня ГІМ
при передній локалізації процесу практично не змінювався 156,76+11,24
пг/мл , тоді як при задньому інфаркті міокарду достовірно знижувався
(рdfhl? I ueoioueoUEUEUEUEUEUEUEUEUEUEUEUEUEUEU»?Y?i?i…i…i?oi…io P R T V X Z v ¤ ????e? ? o>o@o|o†p?pue!*c`FbF?¤?¤,Y.Y¦¦?¦B¬D¬p¬r¬0®2®„?†?‚°„°?°¬°Z?\?ae?ae?A?Ae??
????µ¬µt¶v¶¶·?·a·a·u?ecssecOIuOIuIuIuAIuAuOIuIuIuOIucOIu3/4uIu3/4u3/4u3/
4u3/4u3/4u3/4u3/4u3/4u3/4u3/4u3/4u3/4u3/4u3/4u3/4u3/4u3/4u3/4

EHuy

O

O

O

O

O

O

O

h6-‹

EHuyV60,05), що свідчить про більш тривале
переважання процесів вазоконстрикції.

Вивчення динаміки показників функціональної здатності ендотелію у
пацієнтів хворих на ГІМ із наявністю або відсутністю зубця Q на ЕКГ в
динаміці терапії показало, що якщо у першу добу захворювання рівень ЕТ-1
і цГМФ в обох групах хворих був подібним, то через чотири тижні на тлі
терапії ЕМ рівень ЕТ-1 достовірно знижувався (p0,05). На завершення четвертого тижня захворювання ми спостерігали
підвищення значення ФВ ЛШ у хворих обох груп, однак, у хворих 1-ої групи
виявлено достовірне зростання ФВ ЛШ у порівнянні із хворими 2-ої групи
(р0,05), тоді як по
закінченню гострого періоду захворювання (28 доба), на тлі терапії ЕМ,
ми спостерігали достовірне (р0,05), на 28 добу
захворювання ми спостерігали достовірне зменшення значення КДО у хворих
1-ої групи у порівнянні із хворими

2-ої групи (р0,05). Вивчення динаміки ПЦ у хворих на ГІМ із супутньою артеріальною
гіпертензією продемонструвало, що у хворих, до терапії яких входив ЕМ,
спостерігали достовірне (р0,05 0,05

28 доба набряк легень

201,37+29,64

291,67+24,72

89,44+26,12

120,77+20,61

серцева астма

202,47+27,25

301,81+27,29

86,42+20,13

116,81+21,19

без ознак СН 199,87+24,53 239,57+21,34 68,81+21,42 112,37+17,13

р

0,05 0,05

Примітка. р – достовірність різниць з вказанням порівнюваних груп.

Проведене нами дослідження продемонструвало також, що включення в
комплекс стандартної терапії хворих у гострому періоді інфаркту міокарда
ІАПФ призводить до покращення клінічного перебігу захворювання,
відновленню контрактильної спроможності міокарду, зменшенню ознак
дисфункції ендотелію, що виражається у нормалізації співвідношення між
вазоконстрикторами (ЕТ-1) і вазодилятаторами (цГМФ), а також до зниження
активації ПЦ (ІЛ-1?, ІЛ-6).

Таким чином, отримані дані показали ефективність застосування ЕМ в
гострому періоді інфаркту міокарда в результаті покращення клінічного
перебігу захворювання; зменшення ознак післяінфарктного ремоделювання,
нормалізації співвідношення вазоконстрикторів і вазодилятаторів і
експресії ПЦ, носить дозозалежний характер, що дозволяє рекомендувати
призначення ЕМ на першій добі ГІМ, особливо, пацієнтам з високим ризиком
розвитку СН.

ВИСНОВКИ

1. Вираженість ендотеліальної дисфункції і ступінь активації
прозапальних цитокінів залежать від розміру (корелює з рівнем МВ-КФК),
локалізації інфаркту міокарда (більше виражені при передньому інфаркті
міокарда), а також при наявності ускладнень гострого періоду
захворювання.

2. В гострому періоді інфаркту міокарда спостерігається
достовірний кореляційний зв’язок між рівнем прозапальних цитокінів і
показниками ендотеліальної дисфункції, найбільш виражений на кінець
гострого періоду захворювання (28-а доба).

3. Призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту на
першій добі гострого інфаркту міокарда є безпечним і поліпшує перебіг та
прогноз захворювання.

4. Застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту
дозволяє стабілізувати функцію ендотелію за рахунок нормалізації
співвідношення між рівнем вазоконстрикторів (зокрема, ЕТ-1) та
вазодилататорів (цГМФ), а також сприяє зменшенню рівнів прозапальних
цитокінів, що надає можливість попередити розвиток раннього
післяінфарктного ремоделювання лівого шлуночка.

5. Позитивний вплив інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту
на функцію ендотелію та пригничення активності прозапальних цитокінів
має дозозалежний характер, що визначає доцільність їх призначення у
більших дозах.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Доцільно застосування інгібіторів ангіиотезинперетворюючого
ферменту на першу добу гострого інфаркту міокарда, особливо, у випадках
передньої локалізації осередку ураження, а також при повторному інфаркті
міокарду з метою профілактики розвитку серцевої недостатності та
нормалізації рівня артеріального тиску.

2. Застосування інгібіторів ангіиотезинперетворюючого ферменту на
першій добі гострого інфаркту міокарда є безпечним (при умові титрування
дози і застосування препаратів із періодом напіввиведення до 12 годин).

3. Прозапальні цитокіни (зокрема, інтерлейкін-6) можуть
застосовуватись в якості маркерів, які визначають характер перебігу і
розвитку ускладнень, у гострому періоді інфаркту міокарда.

4. Проведення терапії, що включала інгібітори
ангіотензинперетворюючого ферменту призводить до відновлення порушень,
що виникли в першу добу гострого інфаркту міокарда між маркерами
запалення, ендотеліальними чинниками вазоконстрикції і вазодилатації.

ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Волненко Н.Б., Школьник В.В. Особенности дисфункции эндотелия при
осложненном течении инфаркта миокарда// Український медичний альманах –
2003. – № 4. – С. 35-37. Автор самостійно забезпечувала підбір та
обстеження хворих, підбір літературних джерел, приймав участь у
імуноферментному визначенні ендотеліну-1 та цГМФ. Проводила математичну
обробку та аналіз результатів.

2. Школьник В.В. Динамика уровня интерлейкина-6 у больных с острым
инфарктом миокарда при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего
фермента// Український терапевтичний журнал. – 2004. – № 1. – С. 74-76 .

3. Школьник В.В. Патогенетична роль цитокінів за гострого інфаркту
міокарда// Вісник Вінницького державного медичного университету. – 2003.
– № 7. – С. 429-430.

4. Кравчун П.Г., Волненко Н.Б., Школьник В.В. Влияние эналаприла малеата
на показатели центральной гемодинамики и на уровень провоспалительных
цитокинову больных острым инфарктом миокарда// Запорожский медицинский
журнал. – 2003. – № 6. – С. 117-119. Автор самостійно забезпечувала
обстеження хворих в динаміці лікування, приймала участь у підборі
літературних даних, проводила статистичну обробку та аналіз отриманих
результатів.

5. Волненко Н.Б., Школьник В.В. Влияние ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента на уровень артериального давления и
показатели центральной гемодинамики у больных острым инфарктом
миокарда// Экспериментальная и клиническая медицина. – 2003. – № 3-4. –
С. 72-74. Автор самостійно приймала участь в визначенні показників
центральної гемодинаміки, проводила статистичну обробку та аналіз
отриманих результатів, літературно оформляла статтю.

6. Волненко Н.Б., Рачинский И.Д., Школьник В.В. Влияние ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента на показатели центральной гемодинамики
у больних острым инфарктом миокарда// Вісник Сумського державного
університету. – 2002. – № 11. – С. 154–158. Автор самостійно забезпечила
обстеження хворих у динаміці лікування, приймала участь у підборі
літературних даних, проводила статистичну обробку та аналіз отриманих
результатів.

7. Пат. 70902 України А 7 G01N33/00. Спосіб оцінки ефективності
лікування хворих на гострий інфаркт міокарда / Кравчун П.Г., Школьник
В.В., Волненко Н.Б. – опубл. 15.10.2004. Бюл. № 10.

Автором самсостійно проведений вибір найбільш значущих факторів в
прогнозуванні розвитку ускладень у хворих на ГІМ шляхом визначення
інтерлейкіну-6.

8. Школьник В.В. Гипотензия – важная клиническая проблема в лечении
больных острым инфарктом миокарда при использовании каптоприла//
Медицина третього тисячоліття: Збірник тез межвузівської конф. молодих
вчених. 20 січня 2003. – Харків, 2003. – С.85.

9. Школьник В.В., Волненко Н.Б. Состояние нейрогуморальной регуляции при
остром инфаркте миокарда// Сучасні аспекти діагностики та лікування
захворювань внутрішніх органов: Матеріали Всеукраїнської науково –
практичної конференції з міжнародною участю. 11-12 лютого 2003. –
Вінниця, 2003. – С. 159. Автор самостійно забезпечила обстеження хворих
у динаміці лікування, приймала участь у підборі літературних даних та
аналізувала отримані результати.

10. Волненко Н.Б., Школьник В.В. Особенности эндотелиальной дисфункции в
остром периоде инфаркта миокарда// Атеросклероз та атеротромбоз:
патогенез, клініка, лікування: Збірник тез науково-практичної
конференції. 16-17 жовтня 2003. – Харків, 2003. – С. 7-8. Автор
самостійно забезпечила обстеження хворих у динаміці лікування, приймала
участь у підборі літературних даних та аналізувала отримані результати.

11. Школьник В.В., Шапошнікова Ю.М. Изменение показателей центральной
гемодинамики уровней провоспалительных цитокинов у больных острым
инфарктом миокарда// Медицина третього тисячоліття: Збірник тез
міжвузівської конференції молодих вчених Харківського державного
медичного університету. 20 січня 2004. – Харків, 2004. – С. 82. Автор
самостійно запропонувала ідею публікації, підбор літературних даних,
зробила загальні висновки.

12. Школьник В.В., Волненко Н.Б., Кравчун П.Г. Застосування еналаприлу
малеату у хворих на гострий інфаркт міокарда з ознаками серцевої
недостатності// Вчені майбутнього: Матеріали міжнародної
науково-практичної конференції молодих вчених. 14-16 жовтня 2003. –
Одеса, 2003. – С. 36-37. Автор самостійно забезпечувала обстеження
хворих в динаміці лікування, приймала участь у підборі літературних
даних, проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

13. Кравчун П.Г., Волненко Н.Б., Школьник В.В. Динаміка рівня
інтерлейкіну-1, інтерлейкіну-6 у плазмі крові хворих у гострому періоді
інфаркта міокарда// Від фундаментальних досліджень до прогресу в
терапії: Матеріали наукових праць науково-практичної конференції молодих
вчених. 1 жовтня 2003. – Харків, 2003. – С. 25-26. Автор самостійно
забезпечувала підбір та обстеження хворих в динаміці лікування, приймала
участь у підборі літературних даних, проводила статистичну обробку та
аналіз отриманих результатів, підготувала до друку.

14. Школьник В.В., Волненко Н.Б. Влияние игибиторов
ангиотензин-превращающего фермента на показатели функции эндотелия при
остром инфаркте миокарда// Пути снижения заболеваемости и смертности от
сердечно-сосудистых заболеваний: Сборник трудов научно-практической
конференции. 3-4 червня 2003. – г. Москва, 2003. – С. 54. Автор
самостійно збирала матеріал та проводила аналіз отриманих даних.

15. Школьник В.В., Волненко Н.Б., Дегтярьова О.В. Активність цитокінів
та систолічна функція лівого шлуночка у хворих на гострий інфаркт
міокарда// Терапевтичні читання пам?яті академіка Л.Т. Малої: Матеріали
Всеукр. наук.-практ. Конференції. 20-21 травня 2004. – Харків, 2004. –
С. 262. Автор самостійно забезпечувала підбір та обстеження хворих в
динаміці лікування, приймала участь у підборі літературних даних,
проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

16. Волненко Н.Б., Дыкун Я.В., Школьник В.В. Использование холтеровского
мониторирования ЭКГ у больных инфарктом миокарда// Вестник аритмологии,
Санкт-Петербург, 2004. – № 35 (А,В) С. 60. Автор самостійно
забезпечувала підбір та обстеження хворих, приймала участь у підборі
літературних даних, проводила математичну обробку отриманих даних.

17. Волненко Н.Б., Школьник В.В., Дегтярева О.В. Состояние
нейрогуморальной регуляции у больных с острым инфарктом миокарда и
сопутствующей артериальной гипертензией// Профілактика і лікування
артеріальної гіпертензії в Україні.: Матеріали української
науково-практичної конференції, тези наукових доповідей. 12-14 травня
2004. – Київ, 2004. – С. 45. Автор самостійно забезпечувала обстеження
хворих в динаміці лікування, приймала участь у підборі літературних
джерел, проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

18. Школьник В.В., Немцова В.Д., Молодан В.І., Овчаренко Л.І., Череватов
Б.Г. Безопасность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего
фермента в остром периоде инфаркта миокарда// Матеріали ХV з?їзду
терапевтів України. 21-23 квітня 2004. – К.: СПД Коляда О.П., 2004. –
С.106. Автор самостійно запропонувала ідею публікації, коректувала зміст
роботи, зробила загальні висновки.

19. Дегтярьова О.В., Школьник В.В., Волненко Н.Б. Состояние
нейро-гуморальной регуляции и экспрессии цитокинов при остром инфаркте
миокарда// Матеріали VIII міжнародного конгресу студентів і молодих
вчених, приурочений до 150-ліття від дня народження І.Я. Горбачевського.
10-12 травня 2004. – Тернопіль, 2004. – С.15. Автор самостійно
забезпечувала обстеження хворих, приймала участь у підборі літературних
даних, проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів.

АНОТАЦІЯ

Школьник В.В. Вплив інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту на
активність цитокінів та ендотеліну-1 у хворих на гострий інфаркт
міокарда. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
фахом 14.01.11 – кардіологія. – Харківський державний медичний
університет МОЗ України, Харків, 2005.

Дисертація присвячена покращенню ефективності терапії гострого інфаркту
міокарда (ГІМ) шляхом раннього дозозалежного призначення інгібіторів
ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) на підставі вивчення маркерів
ендотеліальної дисфункції і динаміки прозапальних цитокінів (ПЦ).

Встановлено, що в гострому періоді інфаркту міокарда відзначається
достовірний кореляційний зв?язок між рівнем ПЦ та показниками
ендотеліальної дисфункції, найбільш виражений до закінчення гострого
періоду захворювання (28-ма доба ГІМ), що дає нагоду проводити
багатофакторний аналіз патогенетичних механізмів ГІМ.

Ступінь ендотеліальної дисфункції та активація ПЦ залежать від розміру
(корелює з рівнем МВ-КФК), локалізаціії інфаркту міокарда (найбільш
виражені при передньому ГІМ), а також при наявності супутньої
артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності.

Призначення ІАПФ на першій добі ГІМ є безпечним і поліпшує перебіг і
прогноз захворювання.

Застосування ІАПФ дозволяє стабілізувати функцію ендотелію за рахунок
нормалізації співвідношення між рівнем вазоконстикторів (ЕТ-1) та
ендотеліальним фактором релаксації (цГМФ), а також сприяє зменшенню
рівнів ПЦ.

На підставі результатів проведеного дослідження запропонована ефективна
медикаментозна терапія, що включає в себе дозозалежні ефекти ІАПФ,
призначення якої дозволить об?єктивизувати і контролювати динаміку
ендотеліальної дисфункції та активність маркерів імунного запалення, що
дозволить попередити розвиток раннього післяінфарктного ремоделювання.

Ключові слова: гострий інфаркт міокарда, ендотелін-1, цГМФ,
інтерлейкін-1?, інтерлейкін-6, інгібіторі ангіотензинперетворюючого
ферменту.

АННОТАЦИЯ

Школьник В.В. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на
активность цитокинов и эндотелина–1 у больных острым инфарктом миокарда.
– Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.11 – кардиология. – Харьковский государственный
медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2005.

Диссертация посвящена повышению эффективности терапии острого инфаркта
миокарда путем раннего дозозависимого назначения ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента на основе изучения маркеров
эндотелиальной дисфункции и динамики провоспалительных цитокинов (ПЦ).

Клиническим материалом для анализа послужили данные обследования 108
больных острым инфарктом миокарда с использованием общеклинических,
инструментальных (эхокардиография в динамике с определением
систолической функции левого желудочка, серийная регистрация ЭКГ) и
биохимических методов исследования (определение содержания эндотелина-1,
цГМФ, ПЦ (ИЛ-1? и ИЛ-6) в крови, серийное определение МВ фракции
креатинфосфокиназы (МВ-КФК)).

Больные были разделены на 2 группы: в первую группу вошли 88 больных
ОИМ, которые получали наряду с традиционной терапией, которая включала
ИАПФ: эналаприла малеат (ЭМ) в начальной дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, с
первых суток заболевания с постепенным ступенчатым повышением дозы
каждые 2-3 дня препарата до 10 – 20 мг в сутки, в зависимости от
возникновения случаев гипотензии. Во вторую группу вошли 17 больных ОИМ,
получавших только терапию, которая включала антикоагулянты,
антиагреганты, бета-адреноблокаторы и нитраты. В эту группу вошли
пациенты, которым вследствие выраженной гипотонии в течение первой
недели ОИМ не назначали ИАПФ, а также те, у которых в течение 2-х суток
возникали побочные эффекты от приема препаратов данной группы (кашель,
крапивница).

В рамках проведенной работы установлено, что в остром периоде инфаркта
миокарда наблюдается достоверная корреляционная связь между уровнем ПЦ и
показателями эндотелиальной дисфункции, наиболее выраженная к концу
острого периода заболевания (28-е сутки ОИМ), что дает возможность
проводить многофакторный анализ патогенетических механизмов ОИМ.

Выраженность эндотелиальной дисфункции и степень активации ПЦ зависят от
размера (коррелирует с уровнем МВ-КФК), локализации инфаркта миокарда
(более выражены при переднем ОИМ), а также наличия осложнений острого
периода заболевания.

Применение ИАПФ с первых суток острого инфаркта миокарда является
безопасным и улучшает прогноз и течение заболевания.

Назначение ИАПФ позволяет стабилизировать функцию эндотелия за счет
нормализации соотношения между уровнем вазоконстрикторов (в частности,
ЭТ-1) и эндотелиальным фактором релаксации (цГМФ), и способствует
уменьшению уровней ПЦ, что дает возможность предотвратить развитие
раннего постинфарктного ремоделирования.

На основании результатов проведенного исследования предложена
эффективная медикаментозная терапия на основе дозозависимых эффектов
ИАПФ, применение которой позволяет объективизировать и контролировать
динамику эндотелиальной дисфункции и активность маркеров иммунного
воспаления, в целях наиболее эффективного предупреждения возможных
осложнений ОИМ.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, эндотелин-1, цГМФ,
интерлейкин-1?, интерлейкин-6, ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента.

SUMMARY

Shkolnik V.V. Influence of angiotensin-converting enzyme inhibitors on
cytokines and endothelin-1 activity in patients with an acute myocardial
infarction. – Manuscript.

Dissertation on competition of scientific degree candidate of medical
sciences, speciality 14.01.11 – cardiology. – Kharkov State Medical
University, Ministry of Health of Ukraine, Kharkov, 2005.

The dissertation is devoted to improvement of efficiency of the therapy
of an acute myocardial infarction (AMI) by early purpose of
angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) dependent on a doze on
the basis studying of endothelial dysfunction markers and dynamics of
proinflammatory cytokines (PC).

In an acute period of the myocardial infarction the authentic
correlation communication between PC levels and endothelial dysfunction
parameters has been established. It has been marked the most expressed
to the end of an acute period of the disease (28 day AMI) that enables
to carry out the multifactorial analysis of pathogenetic mechanisms of
the development of AMI.

Endothelial dysfunction degree and PC activation depends on the size
(correlates with MB-CPK), AMI localisation (are most expressed at
anterior AMI) and also at presence of an accompanying arterial
hypertension and heart failure.

Since first day of AMI, purpose of ACEi was safe and improves current
and the forecast of the disease.

Purpose of ACEi allows to stabilize a parity between vasoconstrictors
(ET-1) and endothelial ralaxation factor levels (cGMP), and also
promotes decreasion of PC levels. On the basis of the results of the
lead research effective medicine therapy which includes in itself
dependent on a doze effects of ACEi, which purpose will allow to show
and to supervise the endothelial dysfunction and inflammation markers
activity, that will enable to warn an occurrence early after myocardial
infarction remodeling.

Key words: acute myocardial infarction, endothelin-1, cGMP,
interleukin-1?, interleukine-6, angiotensin-converting enzyme
inhibitors.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АТ – артеріальний тиск

ГІМ – гострий інфаркт міокарда

ІАПФ – інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

ІХС – ішемічна хвороба серця

ІЛ-1? – інтерлейкін-1?

ІЛ-6 – інтерлейкін-6

КДО – кінцевий діастолічний об’єм

КДР – кінцевий діастолічний розмір

КСО – кінцевий систолічний об’єм

КСР – кінцевий систолічний розмір

КФК-МВ – МВ фракція креатинфосфокінази

ПЦ – прозапальні цитокіни

СН – серцева недостатність

СРБ – С-реактивный білок

ФВ ЛЖ – фракція викиду лівого шлуночка

цГМФ – циклічний 3’-,5’-гуанозінмонофосфат

ЕКГ – електрокардіограма

ЕМ – еналаприла малеат

ЕТ-1 – ендотелін -1

ЕФР – ендотеліальний фактор релаксації

NO – оксид азоту

Підписано до друку 25.04.2005 р. Формат 60х84/16. Папір офсетний. Друк.
різограф.

Ум. друк. арк. 0,7-0,9. Замовлення: 106. Тираж 100 прим.

ТОВ НПП “Турбо”, 61023, м. Харків, вул. Сумська,71

Свідоцтво про державну реєстрацію № 8720 від 30.08.1996 р.

PAGE \* Arabic 22

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020