МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О. Богомольця
Зарудна Ольга Ігорівна
УДК:616.13/14-005.1-08-06-002.77]-085
Клініко–патогенетична гетерогенність гемокоагуляційних порушень та
судинного гемостазу при ревматичних захворюваннях, методи їх корекції
14.01.12 ? ревматологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2005Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті
iмені І.Я. Горбачевського МОЗ України
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Сміян Світлана Іванівна,
Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського
МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини з клінічною
імунологією та алергологією
Офіційні опоненти:
Доктор медичних наук, професор Шуба Неоніла Михайлівна,
Київська медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ
України,
професор кафедри терапії і ревматології
Доктор медичних наук, професор Яременко Олег Борисович,
Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України,
професор кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної
підготовки з кардіології та ревматології
Провідна установа: Львівський Національний медичний університет імені
Данила Галицького МОЗ України
Захист відбудеться 2 лютого 2006 року о 13 годині 30 хвилин на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.08 при Національному медичному
університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України (01601, Київ-1, бульвар
Тараса Шевченка, 17)
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного
університету імені О.О. Богомольця МОЗ України (01057, м.Київ, вул.
Зоологічна, 4)
Автореферат розісланий 26 грудня 2005 р.
Вчений секретар спеціалізованої
вченої ради Д. 26.003.08,
кандидат медичних наук, доцент Барна О.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Ревматичні імунокомплексні захворювання є важливою
проблемою сучасної медицини у зв’язку з нез’ясованістю чинників, які
зумовлюють захворювання і впливають на його перебіг, та схильністю до
хронізації, прогресування. Поширеність даних недуг серед населення
України досягає майже 3 млн станом на 2000 р. [Корнацький В.М., 2001].
Факт високих показників інвалідизації хворих на ревматичні захворювання
тісно пов’язаний із погіршенням якості їх життя, поряд із цим
спостерігається і зростання показників смертності. Так, у людей з
ювенільним ревматоїдним артритом смертність вища приблизно у 4
рази, ніж очікувана у загальній дорослій популяції [Gabriel Sh.E.,
2001]. Таке ж явище спостерігається і серед хворих на системний червоний
вовчак та системну склеродермію. Тому актуальні питання ревматичних
захворювань розглядаються на щорічному Конгресі EULAR, вони торкаються
саме імунопатології та механізмів виникнення і розвитку
захворювання [Коваленко В.Н. и соавт., 2003].
Поширеність РА серед населення України коливається від 0,6 до 1,3 %
[Пішак О.В., Пішак В.П., 2002]. Серед системних захворювань сполучної
тканини за поширеністю ССД посідає друге місце і становить від 4 до 126
випадків на 1 млн. населення [Крамній І.О., Чурилін Р.Ю., 2003].
Захворюваність на СЧВ складає від 1 випадку на 10000 до 1 випадку на
1000 населення [Дядык А.И. и соавт., 2003].
Одним із інвалідизуючих факторів при ревматичних захворюваннях є
виникнення судинних проявів у вигляді порушень периферичної
гемодинаміки, мікроциркуляції у поєднанні із патологією системи
згортання, які є одночасно взаємообтяжливими ланками патогенезу.
Поширеність їх досягає іноді 98 % випадків. Зважаючи на це, протягом
останніх років вивчається ефективність включення у патогенетичну терапію
медикаментозних засобів різних фармакологічних груп: ензимопрепаратів,
простагландинів, антикоагулянтів, антиагрегантів, антиоксидантів [Пішак
О.В. та співавт., 2001; Гусева Н.Г., 2001; Коваленко В.Н. та співавт.,
2002; Швец П., Кужелова М., 2001]. Тому поглиблене вивчення механізмів
розвитку коагуляційних та мікроциркуляторних змін, а також можливостей
оптимізації лікувальних програм видається надзвичайно важливим.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи „Профілактика
вторинного остеопорозу та диференційований підхід до лікування” (номер
державної реєстрації 0101U001318), що виконувалась у Тернопільському
державному медичному університеті ім. І.Я. Горбачевського.
Мета дослідження: на підставі вивчення порушень периферичної
гемодинаміки, мікроциркуляторних розладів, імунного статусу та
коагуляційних властивостей крові і впливу на них вазоактивних препаратів
удосконалити тактику медикаментозного лікування хворих на ревматичні
захворювання (системну склеродермію, системний червоний вовчак,
ревматоїдний артрит).
Завдання дослідження:
1. Вивчити поширеність порушень периферичної гемодинаміки у хворих на
ревматичні захворювання (системну склеродермію, системний червоний
вовчак, ревматоїдний артрит) та визначити їх залежність від ступеня
активності запального процесу, дослідити відповідні їм мікроциркуляторні
зміни.
2. Дати характеристику стану імунної системи у хворих на системну
склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит за умов
наявності чи відсутності змін периферичного кровоплину та особливостей
клінічного перебігу захворювань.
3. Вивчити функціональний стан ендотелію судин та коагуляційні
властивості крові у хворих на системний червоний вовчак, системну
склеродермію та ревматоїдний артрит залежно від наявності або
відсутності порушення периферичного кровоплину та особливостей
клінічного перебігу.
4. Дослідити вплив стандартної терапії на клінічний перебіг,
периферичний кровоплин, функцію ендотелію та коагуляційні властивості
крові, імунний статус, активність метаболізму сполучної тканини у хворих
на системну склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїдний
артрит.
5. Оцінити вплив модифікованої терапії з використанням вазоактивних
препаратів (пентоксифіліну чи актовегіну) на клінічний перебіг,
периферичний кровоплин, функцію ендотелію та коагуляційні властивості
крові, імунний статус, активність метаболізму сполучної тканини у хворих
на системну склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїдний
артрит.
Об’єкт дослідження: стан периферичної гемодинаміки, мікроциркуляції,
коагуляційного гомеостазу, імунного статусу та активності метаболізму
сполучної тканини у хворих на системну склеродермію, системний червоний
вовчак та ревматоїдний артрит.
Предмет дослідження: вплив стандартної та модифікованої (з додаванням
пентоксифіліну чи актовегіну) терапії на показники периферичної
гемодинаміки, мікроциркуляції, коагуляційні властивості крові та
клініко-імунологічний статус і показники метаболізму сполучної тканини у
хворих на системну склеродермію, системний червоний вовчак та
ревматоїдний артрит.
Методи дослідження: загальне клініко-лабораторне обстеження в динаміці
спостереження. Спеціальні лабораторні методи: визначення основних
популяцій лімфоцитів (CD3, CD19, CD4, CD8, CD16), визначення
концентрацій імуноглобулінів основних класів (G, A, M, Е), циркулюючих
імунних комплексів (ЦІК), гемолітичної активності загального
комплементу, спектрофотометричне дослідження кріоглобулінів (CIg) в
сироватці крові. Активність метаболізму сполучної тканини оцінювали
шляхом визначення оксипроліну у сироватці крові, румалон-чутливих
В-лімфоцитів (РчВл). Дослідження системи гемостазу та функції ендотелію:
протромбіновий час (ПЧ), фібриноген А (ФГ А) – гравіметричним методом за
Р.А. Рутберг (1961) та колориметричним методом (Детинкина Г.Н., Дынкина
И.М., Торик Ж.Н., 1984), фібриноген В (ФГ В), активований парціальний
тромбопластиновий час (АПТЧ), антитромбін ІІІ (АТ ІІІ), фібриноліз (ФА);
INR = [ПЧ пацієнта (с) / ПЧ стандартної плазми (с)]1,5, де INR –
міжнародне нормалізаційне співвідношення, ПЧ стандартної плазми – 18 с.,
1,5 – міжнародний індекс чутливості тромбопластину (Нетяженко В. З.,
Корост Я. В., 2004); вміст ендотеліну-1 (ЕТ-1) визначали за
імуноферментною методикою з використанням набору реагентів Peninsula
Laboratories Inc. (США). Інструментальним методом є поздовжня
реовазографія за допомогою програмно-апаратного комплексу
автоматизованого аналізу реограм УСРГ-01. Для дослідження змін
мікроциркуляторного русла використовували результати морфометрії
біоптатів шкіри пальця.
Наукова новизна отриманих результатів. Поряд із вивченням поширеності та
глибини розладів периферичного кровоплину вперше досліджено ступінь
морфологічних змін за результатами аналізу біоптатів шкіри пальця хворих
на системну склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїдний
артрит. Виявлено достовірне зменшення питомої ваги розміщення
гемокапілярів на одиницю площі, а також зменшення кількості капілярів
нормальних розмірів та переважання дилятованих і мегакапілярів у
пацієнтів з порушенням периферичної гемодинаміки. У хворих без розладів
периферичного кровоплину за умови нормальної середньої щільності
розміщення капілярів на одиницю площі виявлено зменшення кількості
капілярів нормальних розмірів, які однак переважають над дилятованими та
мегакапілярами.
Розлади периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції супроводжуються
високими показниками значеннями ендотеліну-1 та посиленням
гіперкоагулятивного синдрому. Зазначені показники досліджувались у
комплексі з поглибленим вивченням імунного статусу, яке виявило
напруження клітинного та гуморального імунітету, як у хворих з
порушенням периферичного кровоплину, так і без нього, а також високі
рівні кріоглобулінів. Констатовано посилення активності метаболізму
сполучної тканини у хворих з гемодинамічними розладами.
Вперше оцінено вплив стандартної та модифікованих програм лікування у
хворих з/без порушення периферичного кровообігу. Обґрунтовано
застосування таких вазоактивних засобів, як пентоксифілін та актовегін,
у хворих на системну склеродермію, системний червоний вовчак та
ревматоїдний артрит за умови наявності розладів периферичного
кровоплину. Встановлено позитивний вплив вказаних препаратів на
показники гемостазіограми та функцію ендотелію судин, імунний статус,
активність метаболізму сполучної тканини. Одночасно підтверджено, що у
хворих без порушення периферичної гемодинаміки застосування стандартної
терапії є достатнім.
Практичне значення отриманих результатів характеризується тим, що
запропоновано алгоритм оцінки порушення периферичного кровоплину та
розладів у системі гемостазу, які грунтуються на застосуванні
поздовжньої реовазограми та розширеної гемостазіограми, обгрунтована
необхідність включення та розроблено критерії диференційованого
призначення вазоактивних засобів для корекції порушення кровопостачання
периферичних тканин при ревматичних захворюваннях. Апробовано схеми
модифікованої терапії з додаванням пентоксифіліну чи актовегіну у хворих
на системну склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїний
артрит з розладами периферичного кровоплину та коагуляційних
властивостей крові.
Впровадження результатів досліджень в практику охорони здоров’я.
Результати досліджень впроваджено в роботу лікувально-профілактичних
закладів: ревматологічних відділень Тернопільської обласної комунальної
клінічної лікарні, Тернопільської міської клінічної лікарні №2,
Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення
Заліщицької центральної районної лікарні.
Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі на
терапевтичних кафедрах Тернопільського державного медичного університету
ім. І.Я. Горбачевського.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою науковою
працею здобувача. Самостійно вибрано напрямок дослідження, сформульована
мета та завдання роботи, вивчення контингенту контрольної та дослідної
груп. Основним є внесок здобувача в проведення клінічних та
інструментальних досліджень, вивчення поставлених завдань і розробку
диференційованих програм лікування. Здобувачем особисто сформована база
даних, проведена статистична обробка результатів дослідження,
узагальнені результати роботи, оформлена дисертація. Провідною є також
участь здобувача у підготовці результатів досліджень до публікації.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи були
представлені на VI, VII і VIII Міжнародних медичних конгресах студентів
та молодих учених (Тернопіль, 2002, 2003, 2004), Всеукраїнській
науково-практичній конференції „Актуальні питання теоретичної та
практичної медицини” (Суми, 2002), науково-практичній конференції
„Актуальні питання кардіології і ревматології”, присвяченій 80-й річниці
від дня народження О.Й. Грицюка (Київ, 2003), XLVI підсумковій
науково-практичній конференції „Здобутки клінічної та експериментальної
медицини” (Тернопіль, 2003).
Дисертація була розглянута на засіданні апробаційної ради Національного
медичного університету імені О.О.Богомольця “Загальні питання терапії”
11 жовтня 2005 року.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 друкованих робіт,
з них: 4 статті у наукових фахових виданнях (2 одноосібні),
рекомендованих ВАК України, 6 тез у медичних журналах та збірниках,
матеріалах науково-практичних конференцій.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду
літератури, описання об’єкту і методів дослідження, трьох розділів
власних досліджень, обговорення результатів дослідження, висновків,
практичних рекомендацій. Дисертація викладена на 138 сторінках
друкованого тексту, ілюстрована 25 таблицями, 15 рисунками. Перелік
використаних джерел включає 200, з них 146 кирилецею, 54 – латиною.
ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи досліджень. Наукова робота охоплює результати
клініко-лабораторного обстеження 129 хворих, які перебували на
стаціонарному лікуванні в ревматологічному відділенні Тернопільської
обласної комунальної клінічної лікарні, з них 39 пацієнтів страждали на
ССД, 45 – на СЧВ та 45 – на РА. Достовірність діагнозу підтверджена
використанням уніфікованих діагностичних критеріїв, розроблених
Американською колегією ревматологів (ACR). Також була обстежена група
практично здорових осіб у кількості 30 чоловік, яка слугувала контролем
для порівняння досліджуваних показників. Серед пацієнтів переважали
жінки (86,05 %), чоловіки становили 13,95 %. У даній вибірці середній
вік пацієнтів становив (43,61±1,18) років, тривалість хвороби в
середньому – (8,14±0,53) років. У переважної більшості пацієнтів
захворювання перебігало з І-им та ІІ-им ступенями активності запального
процесу і лише у 11,6 % хворих активність досягала ІІІ-го ступеня.
Найменша тривалість захворювання складала 2 місяці, а найбільша – 22
роки.
Комплекс клініко-лабораторних досліджень був спрямований на визначення
ступеня активності, стадії захворювання, варіантів ураження систем та
органів та дослідження ефективності застосовуваних нами препаратів.
Для вивчення стану периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції
використовували результати поздовжньої реовазографії з визначенням
реографічного індексу (РІ) та дикротичного індексу (ДІ) і морфометричні
дані біоптатів шкіри пальця людини. Функція ендотелію оцінювалась за
показником ЕТ-1 з використанням набору реагентів Peninsula Laboratories
Inc. (США). Вивчення коагуляційних властивостей крові відбувалось за
показниками розширеної гемостазіограми: ПЧ, INR, ФГ А, ФГ В, АПТЧ, АТ
ІІІ, ФА. Для поглибленого вивчення і розуміння патогенезу ревматичних
імунокомплексних захворювань та їх судинних проявів досліджувались
показники імунограми: основні популяції лімфоцитів (CD3, CD19, CD4, CD8,
CD16), імуноглобуліни класів G, A, M, Е, ЦІК, гемолітична активність
загального комплементу, концентрації CIg. Активність метаболізму
сполучної тканини оцінювали шляхом визначення оксипроліну та РчВл. Весь
комплекс досліджень використовувався до і після застосування стандартної
терапії (СТ) та модифікованої терапії (МТ).
За критерієм наявності чи відсутності порушення периферичної
гемодинаміки усі пацієнти, що увійшли до даного дослідження, були
поділені на 2 великі групи групи. До І-ої групи увійшли пацієнти без
гемодинамічних розладів у кількості 21 чоловік, з них 9 хворих на РА, 11
– на СЧВ і лише 1 – на ССД, серед обстежених переважали жінки
працездатного віку з тривалістю хвороби більше 1 року. До ІІ-ої групи
увійшли пацієнти з порушенням периферичного кровоплину у кількості 108
чоловік, з них 34 – хворих на РА, 36 – на СЧВ та найбільше – 38 хворих
на ССД. Серед обстежених також переважали жінки працездатного віку із
тривалістю хвороби понад 1 рік. До І-ої групи було застосовано лише
схему СТ, запропоновану ІІІ Національним конгресом ревматологів (2001
р.) та затверджену на Об?єднаному пленумі ревматологів та
ортопедів-травматологів (2003 р.), яка включала хворобомодифікуючу
терапію та симптомомодифікуючі засоби. До частини хворих з розладами
периферичного кровоплину також було застосовано СТ, до інших двох груп
було застосовано МТ з урахуванням наявності у пацієнтів симптомів
ураження судин. Суть модифікації полягала у включенні до схем СТ
вазоактивних засобів. Пацієнтам однієї з двох груп додатково було
призначено “Вазоніт” (Schwarz pharma) – препарат, що покращує
мікроциркуляцію та реологічні властивості крові і має судинорозширюючу
дію. В якості активної речовини містить пентоксифілін – похідне
ксантину. У хворих на ревматичні захворювання, що перебігають із
порушенням периферичної гемодинаміки за типом синдрому Рейно, ефективна
добова доза “Вазоніту” складає 2 таблетки, тобто 1200 мг пентоксифіліну,
таке дозування і було запропоноване пацієнтам. Пацієнти іншої групи
додатково отримували “Актовегін” (Nykomed) – препарат, що також
претендує на наявність ендотеліопротективної дії і являє собою
депротеїнізований гемодериват з крові молодих телят, який містить
низькомолекулярні пептиди і деривати нуклеїнових кислот, неорганічні
електроліти та інші мікроелементи. Препарат призначали по 2 мл
внутрішньом?язово 1 раз на добу протягом 14 днів. Зважаючи на позитивні
ефекти медикаментозних середників, що викладені вище, ми вважали за
доцільне включити їх до схем лікування хворих із наявністю судинних
уражень та провести порівняльний аналіз впливу СТ та МТ на вказані
порушення.
Для об’єктивного судження про ступінь вірогідності результатів
дослідження застосовували варіаційно-статистичний метод аналізу
отриманих результатів на персональному комп’ютері із використанням
пакету статистичних програм „Statistica 5,0”, метод Стьюдента- Фішера та
стандартизацію за Bland – Altman.
Результати досліджень та їх обговорення. На початковому етапі
дослідження було встановлено, що лише 16,2 % пацієнтів не мають
порушення периферичної гемодинаміки. Показники поздовжньої реовазографії
передпліч і гомілок у них не виходили за межі статистичної похибки
практично здорових людей. У 83,8 % пацієнтів були виявлені ознаки
гемодинамічних розладів, які коливались від незначних змін показників до
яскраво виражених клінічних та інструментальних ознак порушення
кровопостачання досліджуваних ділянок. За нозологічними одиницями
найглибші порушення кровопостачання досліджуваних ділянок встановлені у
хворих на ССД (РІ передпліч знижений на 46,05 %), на другому місці
пацієнти з РА (РІ передпліч знижений на 41,45 %) і на третьому – хворі
на СЧВ (РІ передпліч знижений на 28,29 %); розлади периферичного
кровоплину посилюються за умов зростання тривалості хвороби – зв’язок
обернено-пропорційний середнього ступеня (r= -0,5), а також при І-му та
ІІ-му ступенях активності запального процесу за фактичними показниками.
Підвищення тонусу периферичних судин, а також зниження систолічного
притоку крові виявляється у вигляді сплощення реографічної кривої та
зниження РІ. Підвищення тонусу артеріол і прекапілярних судин
підтверджується високим розташуванням інцізури до верхівки реографічної
кривої та високим значенням ДІ.
Встановлені за допомогою інструментальних методів порушення
периферичного кровобігу відповідають результатам морфометричних
досліджень. У хворих з розладами периферичного кровоплину констатовано
глибокі зміни МЦР у вигляді зменшення середньої щільності розміщення
гемокапілярів на одиницю площі, зменшення кількості нормальних капілярів
та відповідне збільшення дилатованих та мегакапілярів. Найглибші зміни
за цими показниками стосується саме хворих на ССД. Отже, найменша
середня щільність капілярів на одиницю площі виявлена у хворих на ССД,
показники пацієнтів із РА та СЧВ також знижені і практично не
відрізняються між собою, однак достовірно вищі від таких у хворих на
ССД. Одночасно встановлено зменшення кількості капілярів нормальних
розмірів та зростання частки дилатованих і мегакапілярів. Причому
кількість капілярів розміром 8-12 мкм у хворих на ССД та СЧВ складає
7,5-8,0 % від загального числа. За умов ревматоїдного артриту цей
показник є достовірно кращим і становить 31,3 % від загальної кількості
капілярів. Однак, чим менша частка гемокапілярів нормальних розмірів,
тим більша частка дилатованих і мегакапілярів і зростання їх числа
виявили у всіх пацієнтів. У пацієнтів без порушення периферичного
кровоплину на тлі нормальної середньої щільності розміщення
гемокапілярів на одиницю площі виявлено зменшення кількості капілярів
нормальних розмірів та появу дилатованих і мегакапілярів, однак у
достовірно меншій кількості, ніж у хворих з розладами периферичної
гемодинаміки.
На тлі порушення периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції виявлено
високі показники ЕТ-1 ((20,3±0,3) мкг/л, p0,05). При детальнішому аналізі показників
імунограми пацієнтів з порушенням периферичної гемодинаміки за основною
патологією виявлено глибші зміни за показниками CD16 і CD8 за умов СЧВ,
які достовірно (р
?
(
|
¬
®
°
?
?
¶
?
?
O
th
@
?
O
O
O
O
O
dh ¤ ¤ (pПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АПТЧ – активований парціальний тромбопластиновий час
АТ ІІІ – антитромбін ІІІ
ДІ – дикротичний індекс
ЕТ-1 – ендотелін-1
МТ – модифікована терапія
ПІ – протромбіновий індекс
ПЧ – протромбіновий час
РА – ревматоїдний артрит
РІ – реографічний індекс
РчВл – румалон-чутливі В-лімфоцити
СР – синдром Рейно
ССД – системна склеродермія
СТ – стандартна терапія
СЧВ – системний червоний вовчак
ФА – тривалість фібринолізу
ФГ А – фібриноген А
ФГ В – фібриноген В
ЦІК – циркулюючі імунні комплекси
INR – міжнародне нормалізаційне співвідношення
PAGE \* Arabic 23
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
