.

Аналіз ефективності та безпеки комбінованої базисної терапії ревматоїдного артриту метотрексатом у поєднанні з преднізолоном і

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
105 3601
Скачать документ

А К А Д Е М І Я М Е Д И Ч Н И Х Н А У К У К Р А Ї Н И

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ

ім. акад. М. Д. СТРАЖЕСКА

Зеніна Тамара Іванівна

УДК616.1/8-02.77

Аналіз ефективності та безпеки комбінованої базисної
терапії ревматоїдного артриту метотрексатом у поєднанні з
преднізолоном і гідроксихлорохіном

14.01.12 – ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступeня

кандидата медичних наук

Київ-2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України та Інституті
кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України
Коваленко Володимир Миколайович, директор Інституту кардіології
ім акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідуючий
відділом некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології;
завідувач кафедри терапії та ревматології Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України (м.Київ)

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович,
завідувач кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця України (м. Київ)

доктор медичних наук, професор Сміян Світлана Іванівна, завідувач
кафедри шпитальної терапії №2 Тернопільського державного
медичного університету ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України
(м. Тернопіль)

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ
України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології (м.
Дніпропетровськ)

Захист відбудеться „_31_” _травня 2005 року о_1200_годині засіданні
спеціалізованої вченої ради Д.26.616.01. при Інституті
кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України (03680, м.
Київ-151, вул. Народного ополчення, 5)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту кардіології
ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ-151, вул.
Народного ополчення, 5)

Автореферат розісланий _29__ квітня 2005р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Згідно сучасних уявлень, ревматоїдний артрит (РА) –
аутоімунне ревматичне захворювання, яке характеризується симетричним
ерозивним артритом (синовітом) та широким спектром позасуглобових
(системних) проявів. Кардинальними ознаками РА є неухильно прогресуюче
руйнівне ураження суглобів і внутрішніх органів, що призводить до
ранньої втрати працездатності та скорочення тривалості
життя. Через 5 років нездужання стають непрацездатними біля
50% хворих на РА, а через 20 років – понад 90%, третина з яких – повні
інваліди. Несприятливий життєвий прогноз при РА обумовлений також
підвищеним ризиком супутніх захворювань (інфекції, атеросклеротичне
ураження судин, артеріальна гіпертензія, остеопорозні переломи кісток,
тощо) [Балабанова Р.М.,1997, Насонов Е.Л., 2003, Насонова В.А., Эрдес
Ш., 2000, Шуба Н.М., 2003, Pincus T., Kаllahan L., 1986, Alarkon J.,
1997]. Розповсюдженість РА вражаюча. Біля 1% населення земної кулі
страждають від цього тяжкого інвалідизуючого захворювання. На Україні
зареєстровано понад 170 тис. осіб, що хворіють ревматоїдним артритом та
щорічне зростання чисельності цієї когорти пацієнтів [Беневоленская
Л.И., 2000, Коваленко В.Н. та співавт.,2003, Silman A., Hochberg
M.,1999]. Етіологія РА залишається не з’ясованою, що унеможливлює
проведення ефективної етіотропної терапії. Повне одужання хворих РА на
сьогодні сумнівне. Недивлячись на безперечні успіхи фармакотерапії
останніх років, безпосередні, а також віддалені результати лікуваня РА
залишаються невтішними. Так, за даними ACR частота повної ремісії при
застосуванні найпотужніших сучасних антиревматоїдних засобів не
перевищує 10%, а рентгенологічне прогресування деструктивного процесу в
суглобах припиняється лише у половини пацієнтів, навіть при досягненні
редукції клініко-лабораторних проявів активності захворювання [Насонова
В.А., Фаломеева О.М.,2001, Dedhia H., DiBartolomeo A.,2002, Drosos
A.,1998, Isaacs J., Moreland L.,2002, Jones J., Halbert J., 2003, van
der Heijde, 2003]. Більшості відомих хворобумодифікуючих препаратів, на
які припадає основна питома вага лікувальної дії, притаманні побічні
впливи, що суттєво обмежують їх застосування. Так, в 30-40% випадків
виникає необхідність відміни базисної терапії у зв’язку з серйозними
ускладненнями. Значна вартість багатьох засобів терапії РА додатково
утруднює вирішення питань лікування. Одним із шляхів підвищення
ефективності лікування РА є застосування комбінованої базисної
терапії з метою досягнення різнобічного впливу на патологічний
процес. Однак, місце комбінованої базисної терапії в системі лікування
РА досі не визначене, оскільки розвиток можливих побічних реакцій
непередбачений. Наявність базисних властивостей глюкокортикоїдів не
викликає сумніву. Застосування їх в якості монотерапії чи включення до
складу комбінованої базисної терапії є перспективним напрямком
лікування Але подовженість такої терапії та безпечність її залишаються
не вивченими [Сигидин Я.А., 2003]. Отже, проблема терапії РА,
безсумнівно, є актуальною і вимагає невідкладного розв’язання [Ковален-
ко В.М.,2001, Сигидин Я.А.,2003, Colerio B., Mallia C.,1999,
Тugwell P., Coyle D.,2002, Kwoh C., Anderson L.,2002].

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана
відповідно до основного плану НДР кафедри терапії та ревматології
Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ
України як фрагмент теми “Вивчення порушень мінеральної щільності
кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит та остеоартроз і їх
корекція” (№ д/р ІВТ21.6 №0196 И 01056696). Автор є співвиконавцем
вказаного дослідження.

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження було встановлення
доцільності застосування комбінованої базисної терапії РА, а також
переваг відносно стандартної монотерапії метотрексатом. Відповідно до
цього вирішувались наступні завдання:

1.Оцінити вплив комбінованої базисної терапії метотрексата в
субоптимальній дозі, преднізолону в низькій дозі та гідроксихлорохіну в
мінімальному дозуванні на клінічні показники активності РА і виявити
частоту побічних впливів сумісного застосування вказаних засобів
протягом 24 місяців.

2.Провести порівняльний аналіз ефективності і безпечності комбінованої
базисної терапії метотрексатом в поєднанні з преднізолоном та
гідроксихлорохіном і стандартної монотерапії метотрексатом.

3.На підставі отриманих даних обґрунтувати тактику призначення складових
комбінованої базисної терапії протягом 2-річного курсу лікування.

Об’єкт дослідження : вплив комбінованої базисної терапії на стан
хворих РА;

Предмет дослідження: клініко-лабораторні показники ефективності базисної
терапії РА метотрексатом в поєднанні з преднізолоном і
гідроксихлорохіном та пов’язаних з нею побічних реакцій;

Методи дослідження: в роботі використано клінічні
(опитування, анкетування, фізикальне обстеження), лабораторні
(загально-клінічні, біохімічні та серологічні), інструментальні (ЕКГ,
ЕхоКГ, УЗД ОЧП, ФДМ, рентгенографія, МРТ,ФГДС) методи дослідження
активності за- пального процесу, побічної дії використаних лікувальних
засобів, контролю за ефективністю терапії, а також статистичні методи
дослідження (кореляційний аналіз, дисперсійний аналіз, визначення
критерію Стьюдента) для верифікації достовірності отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше шляхом
лонгітудінального моніторинга та кореляційного аналізу показників
клінічної cимптоматики РА з урахуванням можливих побічних проявів
обраних базисних засобів, доведена доцільність застосування комбінованої
базисної терапії метотрексатом в субоптимальній дозі (7,5мг/тижд.) у
поєднанні з преднізолоном в низькій дозі (10мг/добу) та
гідроксихлорохіном в мінімальній дозі (200мг/добу) у хворих на
cуглобову форму РА з несприятливим перебігом (активністю запального
процесу ІІ-ІІІ ступеня, ІІ-ІІІ рентгенологічною стадією, порушенням
функціональної здатності суглобів ІІ-ІІІ ступеня, незалежно від
серологічноїго варіанту та характеру прогресування), визначена висока
ефективність та прийнятна безпека лікування і суттєва перевага над
стандартною монотерапією метотрексатом у середній терапевтичній дозі
(10мг/тижд.).

На основі отриманих даних вперше розроблена комплексна програма
комбінованої базисної терапії (дозовий режим, оптимальні терміни
призначення та відміни складових терапії, шляхи протекції можливих
ускладнень протягом 24 місяців лікування).

Практичне значення одержаних результатів. Для клінічного використання
запропонована програма комбінованої базисної терапії метотрексатом у
поєднанні з преднізолоном та гідроксихлорохіном в мінімально ефективних
дозах, що дозволяє значно покращити результати лікування РА з
прогностично несприятливим перебігом, в тому числі в пізній стадії
розвитку – підвищення ефективності, прискорення розвитку клінічного
покращання, зростання відсотку досягнення стійкої клініко-лабораторної
ремісії. Досліджуваний варіант комбінованої базисної терапії переважає
за безпечністю стандартну монотерапію метотрексатом і може бути успішно
застосований пацієнтіами похилого віку. Розроблена програма базисної
терапії РА з використанням відомих препаратів не поступається за
ефективністю новітнім модифікуючим хворобу засобам, але є більш
доступною та економною, зручна для застосування, як в стаціонарних, так
і в амбулаторних умовах.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені
в практику ревматологічного та терапевтичного відділень Київської
міської клінічної лікарні №6, відділу некоронарних хвороб серця та
клінічної ревматології Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска
АМН України, республіканського
науково-методичного ревматологічного центру, використовуються в учбовому
процесі на кафедрі терапії та ревматології Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, що підтверджено
актами про впровадження.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора у виконання наукової роботи є
основним і полягає у виборі теми дисертації, напрямку, обсягу та методів
дослідження. Пошукачем самостійно визначена мета та завдання
дослідження. Дисертантом здійснений патентно-інформаційний пошук, аналіз
наукової літератури з обраної теми. Автором особисто обстежено 125
хворих, проведено статистичну обробку та аналіз отриманих результатів,
написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні
рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідалися на спільному засіданні кафедр сімейної медицини, терапії
та ревматології Київської медичної академії
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика,
відділів некоронарних хвороб серця та клінічної ревматології,
фармакотерапії і функціональної діагностики Інституту кардіології ім.
акад. М.Д. Стражеска АМН України 10.06.2004 (протокол №6). Результати
дисертаційної роботи також були викладені на засіданні товариства
ревматологів м. Києва (2002, 2003), об’єднаному Пленумі ревматологів і
ортопедів-травматологів України “Консенсус з термінології, номенклатури,
класифікації, програм і стандартів лікування хвороб суглобів” (Київ,
2003), Пленумі правління наукового товариства ревматологів України “Стан
хрящової та кісткової тканини при ревматичних захворюваннях: можливості
профілактики та лікування” (Київ, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць, в
тому числі 4 статті (з них 3 самостійних) – у фахових виданнях, визнаних
ВАК України, 2 наукові роботи – в збірниках матеріалів конференцій і
пленумів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду
літератури, розділу “Об’єкт і методи дослідження”, двох розділів власних
досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків,
практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел.
Зміст дисертації викладено на 192 сторінках друкованого тексту,
ілюстровано 24 таблицями, 12 рисунками. Бібліографічний перелік
містить 322 джерела, з яких 74 – викладено кирилицею, 248 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих. У відповідності до мети та завдань
дослідження було обстежено 125 хворих на суглобову форму РА з
несприятливим перебігом. Групу пацієнтів, що закінчили лікування (114
осіб) склали 95 жінок (83,3%) та 19 чоловіків (16,7%). Найчисельнішою
була частка пацієнтів віком від 30 до 60 років (66,1%), серед яких
відсоток хворих віком 51-60 років складав 40,1%. Особи віком 21-30 років
становили 9,6%. Найменшою була група хворих, молодше 20 років – 3,4%.
Давність захворювання 6-10 років була визначена у 23,7% пацієнтів. Менше
2 років хворіли 25,4%, а понад 10 років – 13,1% пацієнтів. Максимальна
кількість осіб, що хворіли 3-5 років складала 38,6%. За серологічною
характеристикою у більшості хворих – 87 чоловік (76,3%) ревматоїдний
процес мав у серопозитивну належність і лише у 27 чоловік (23,6%) –
серонегативну. У переважної кількості хворих РА характеризувався швидко
прогресуючим перебігом (71,7%). У 22 чоловік (29,3%) ми трактували
перебіг, як повільно прогресуючий. Серед усіх хворих переважали пацієнти
з II ступенем активності ревматоїдного процесу – 87 чоловік (76,3%).
III-й ступінь активності діагностований у 21 хворого (18,4%).
Мінімальний ступінь активності захворювання зареєстрований лише в 6-х
пацієнтів (5,3%). Рентгенологічна стадія визначалася за критеріями
Штейнброкера (1949р.), згідно з котрими, перша стадія була встановлена у
4 хворих (3,5%), друга стадія діагностована майже у половини хворих на
РА, їх кількість склала 49 пацієнтів – (42,9%), третя – у 56 хворих
(49,1%) і четверта у 3 хворих (2,6%). Згідно досліджуваних варіантів
базисної терапії хворі були розділені на 4 групи, співставні за
демографічними та клініко-лабораторними показниками. Хворі першої
групи (27 чоловік) отримували комбіновану базисну терапію метотрексатом
(Меthоtrexat, “ЕBEWE”, Австрія) в дозі 7,5мг/тижд. та гідроксихлорохіном
(Plaquenil, “Sanofi Wintrop”, Великобританія) – 200мг/добу. Другу
групу склали 32 хворих, яким було призначено метотрексат 10,0мг/тижд. в
комбінації з преднізолоном (Prednizolon, “Gedeon Richter”, Угорщина)
10,0мг/добу. Третя група – 34 хворих, які приймали комбіновану базисну
терапію у складі: метотрексат в дозі 7,5мг/тижд., преднізолон
10,0мг/добу, гідроксихлорохін 200мг/добу. Преднізолон та
гідроксихлорохін призначали через 3-4 тижні від початку терапії
метотрексатом. Це давало змогу зробити попередню оцінку
чутливості хворих до метотрексата та ранніх ознак його безпеки.
Четверту групу хворих (контрольну) склали 21 пацієнт, що лікувались
метотрексатом у вигляді монотерапії в дозі 10,0мг/тижд. У всіх групах
хворі приймали метотрексат щотижнево протягом першого року. На другому
році лікування за умов стабілізації клінічного ефекту, разову дозу
метотрексата знижували до 5,0 мг один раз в 2 тижні. Метотрексат
призначали парентентерально. Пацієнти другої та третьої груп приймали
преднізолон в дозі 10,0мг/добу протягом шести місяців із поступовим
зниженням згідно уніфікованого протоколу дози на тлі клінічного
покращання (7,5-5,0мг/добу) у наступні шість місяців до повної відміни
на початок другого року лікування. Всі хворі застосовували нестероїдні
протизапальні препарати (НПЗП), призначені на початку дослідження
(вольтарен – Diclophenacum, “Novartis Pharma”, Швейцарія), дози яких
варіювали протягом періоду спостереження від максимальних до
індивідуальних підтримуючих відповідно виразності запального процесу. З
метою запобігання очікуваних ускладнень терапії базисними препаратами
використовували протективні засоби, а саме – стеопорозу (міакальцик –
Calcitoninum, “Novartis Pharma”, Швейцарія,
кальцій-Д3 Нікомед–Calcium-D3 Nycomed,“Nycomed Pharma”, Данія),
гастродуоденопатії (блокатори протонного насосу – омез – оmeprazol,
“Dr.Reddy’s”, Iндія), токсичного ураження печінки (гепатопротектори –
гепабене – hepabene, “Mercle ratiopharm”, Німеччина; холагогум –
Снolagogum F Nattermann, “Aventis Pharma”, Німеччина; хофітол –
Chophytol, “Cynara Scolymus”, Франція.), пригнічення кровотворення
(фолієва кислота – Acidum folicum, “Технолог”,Україна) – за показаннями,
згідно стандартних профілактичних альтернуючих схем. Фонова НПЗП- та
протективна терапія в групах порівняння була співставною.

Діагноз РА встановлювали на основі критеріїв АСR
[Amett F.С. et.al.,1988], формулювали згідно класифікації,
затвердже- ної узгоджувальною комісією з
класифікації ревматичних хвороб Асоціації ревматологів України (АРУ,
2004). Стан клініко-лабораторної ремісії визначали за критеріями АRA
[Pinals R.S. et al., 1981]. Рентгенологічну стадію ураження суглобів
встановлювали згідно критеріїв O. Steinbrocker [1949]. Обстеження хворих
включало визначення тривалості ранкової скутості, інтенсивності болю,
кількості болісних суглобів (КБС), кількості запалених суглобів (КЗС),
оцінки стану здоров’я лікарем та пацієнтом, функціонального стану
пацієнтів, індексу Річі, інтегрального індексу активності захворювання
(DAS4) [Scott D.L. et al., 1995] лабораторних показників ступеня
активності РА. Інтенсивність болю вивчали за допомогою десятибальної
візуальної аналогової шкали – ВАШ [Huskisson E.C., 1968; Чичасова Н.В.,
Насонова В.А. и соавт., 2003]. Больовий, суглобовий, запальний індекси
Річі визначали фізикальними методами і оцінювали за 4-бальною шкалою
згідно ступеню виразності. Функціональний стан хворих з’ясовували за
допомогою анкети оцінки функціонального стану хворих (HAQ – Health
Аssessment Questionnare) [Fries J.F., Spitz P., 1980] для верифікації
впливу лікування на якість життя пацієнтів. Хворий самостійно відповідав
на запитання про наявність або відсутність труднощів щодо ходи,
самообслуговування та повсякденної побутової діяльності, занепокоєності
/депресії/ та зміни в порівнянні зі станом здоров’я на початок
лікування. Оцінку cтану здоров’я лікарем та пацієнтом /в балах/
здійснювали за візуаль- ною аналоговою шкалою (ВАШ), де наявність
сильного болю відповідала 10 балам, а відсутність ознак загострення
хвороби – 0. Інтегральний індекс активності захворювання DАS (Disease
Activity Scope) визначали за формулою
DАS4=0,54?(ІР)+0,065(КНС)+0,33Іn(ШОЕ))+0,007(ОСЗП), де ІР – індекс Річі,
КНС – кількість набряклих суглобів, ОСЗП – оцінка стану здоров’я
пацієнтом. Дослідження крові (загальний клінічний аналіз крові,
біохімічні дослідження – протеїнограма, цукор в крові, рівень
електролітів, сечовина, креатинін, загальний білірубін та його фракції,
холестерин, печінкові ензими; серологічні дослідження – С-реактивний
протеїн, серомукоїд, ревматоїдний фактор) та сечі (загальний аналіз
сечі, сольовий профіль, дослідження за Нечипоренко) проводили за
стандартними методиками. Ревматоїдний фактор визначали двома методами:
модифікованим методом Ваалера-Роузе та шляхом латекс-аглютинації
(Бюлетень ВОЗ, 42, 1971). За необхідності проводили УЗД ОЧП, ЕхоКГ,
ФГОГК, МРТ, ФДМ, ФГДС. Рентгенологічне дослідження суглобів здійснювали
шляхом стандартної рентгенографії на початку та в кінці дослідження.
Контроль за впливом глюкокортикоїдів на стан кісткової тканини
здійснювали за допомогою визначення кальційурії, ФДМ та МРТ поперекового
відділу хребта, шийки стегна [Поворознюк В.В.,1997; Поворознюк В.В. з
співавт., 2000].

Ефективність лікування визначали за динамікою критеріїв ACR20, ACR50,
інтегрального індексу активності захворювання DAS4 згідно рекомендацій
ACR, EULAR [Felson D.T. et al., 1995; Van der Heijde D.M. et al., 1998].
Оцінку отриманих результатів проводили наступним чином. Позитивна
динаміка критеріїв ACR, що становить 20% відповідає міні-

мальній ефективності обраної терапії, 30-40% – задовільній, 50% –
високій. Динаміка інтегрального індексу активності захворювання DAS4
якісно характеризує ефективність модифікуючої хворобу терапії. ?DAS4?0,6
означає відсутність протизапальної активності обраного варіанту
лікування. Перевищення динаміки індексу DAS4 межі 1,2 вказує на високу
ефективність лікування. Проміжне значення індексу відповідає помірній
ефективності базисної терапії.

Безпеку базисної терапії контролювали за частотою та виразністю побічних
ефектів (нудота, діарея, алопеція, гіпертензія, висипка, порушення зору,
абдоміналгії, активність амінотрансфераз, рівень білірубіну, креатиніну,
сечовини, цукру в крові, сечі, кальційурії, ознаки гастродуоденопатії,
прогресування остеопорозу) та частототою відміни базисної терапії,
зумовленою її ускладненнями.

Визначення клініко-лабораторних показників проводили через 3, 6, 12 та
24 місяці спостереження.

В роботі використовували метотрексат (Меthоtrexat) фірми, “ЕBEWE”,
Австрія, що перереєстрований в Україні 25.06.99р., №9615,
гідроксихлорохін (Plaquenil), фірми “Sanofi Wintrop”, Великобританія,
№05.03/06527 перереєстрований в Україні 09.01.02р., преднізолон
(Prednizolon, фірми “Gedeon Richter”, Угорщина), перереєстрований в
Україні 01.03.98р., №304498.

Статистична обробка даних проведена за допомогою персонального
комп’ютера з використанням пакету програм “Statistica 5.0”. Застосовані
методи, кореляційного та дисперсійного аналізу. Для кожного показника
визначали середнє значення та стандартне відхилення. Оцінку
достовірності отриманих результатів проводили з використанням критерію
Стьюдента. Різності вважали статистично достовірними при p"RTVXZ\^`xEth $ & ( * t a ???????згідно рекомендацій ACR. Покращання функціональної здатності у хворих по закінченні періоду спостереження було зареєстровано у наступному співвідношенні. Максимальним воно виявилося в третій групі - 66,8% (ФС=0,52±0,07 балів), дещо меншим у другій групі - 63,9%(ФС=0,65±0,05 балів). Близькими були показники динаміки функціональної активності у пацієнтів першої та четвертої груп- 59,3%(ФС=0,69±0,04 балів) та 56,1%(ФС=0,76±0,05 балів), відповідно, на термін лікування 24 місяці. Дослідженням з’ясовано, що різний за виразністю ефект застосованої фармакотерапії проявляється не тільки в динаміці показників активності запалення, але й у відновленні функціонального стану пацієнтів. Монотерапія метотрексатом була достовірно менш ефективною (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020