ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
КАПЛІНА ЛАРИСА ЄВГЕНІВНА
УДК : 616.8-001.83-053.3:612.64
ОСОБЛИВОСТІ МЕТАБОЛІЧНОЇ АДАПТАЦІЇ НОВОНАРОДЖЕНИХ
З ГІПОКСИЧНО – ІШЕМІЧНИМ УРАЖЕННЯМ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ
СИСТЕМИ ТА МЕТОДИ КОРЕКЦІЇ ЇЇ ПОРУШЕНЬ
14.01.10 – педіатрія
АВТОРЕФЕРАТ
Дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
КИЇВ – 1998
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Одеському державному університеті МОЗ України
Наукові керівники: доктор медичних наук, професор
Аряєв Микола Леонідович
Одеський державний медичний університет
зав. кафедрою госпітальної педіатрії з післядипломною підготовкою
доктор медичних наук, член-кореспондент АМН України, професор
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Андрущук Аліса Опанасівна
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця (м.Київ)
кафедра педіатрії № 1, професор кафедри
доктор медичних наук
Тищенко Валентина Андріївна
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України
зав. кафедрою неонатології та шпитальної педіатрії № 2 ФПО
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти МОЗ України
ім.П.Л.Шупика, кафедра неонатології
Захист дисертації відбудеться 23 березня 1999 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (254052, м.Київ, вул. Мануільського, 8)
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (254052, м.Київ, вул. Мануільського, 8)
Автореферат розісланий “23 “ лютого 1999 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук Квашніна Л.В.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Гіпоксично-ішемічне ураження центральної нервової системи (ГІУ ЦНС) у перинатальному періоді відноситься до розповсюдженої патології у новонароджених з недостатньо вивченим патогенезом і високою імовірністю несприятливих наслідків [ Шабалов Н.П. і співавт. (1990), Лукьянова Е.М. і співавт. (1991), Williams C.E. et. al. (1993), Schneiber H. (1993), Катоніна Н.Г., Шунько Е.Е. (1997)].
Клінічні прояви асфіксії спостерігаються у 3-9 випадках на 1000 пологів [Thompson D.G. (1994)]. В Україні кожна десята дитина народжується з проявами гіпоксії, яка переважно і формує пошкодження ЦНС, призводячи у частини дітей до глибокої інвалідності [Суліма О.Г.(1995)]. В структурі малечої смертності окремі стани, що виникли у перинатальному періоді, у тому числі і асфіксія, знаходяться на першому місті [Гойда Н.Г., Бережний В.Ю. і співавт. (1996), Гойда Н.Г. (1997)].
Нині п перинатології не має абсолютно точних критеріїв для визначення ступеня ураження ЦНС та його зворотності. Використання нових тестів та порівняльна оцінка їх інформативності дозволяє підвищити точність прогнозу, у тому числі і щодо захворюваності та летального наслідку у новонароджених з ГІУ ЦНС [Pitkanen O.M. et.al. (1990), Castro Conde J.R. et.al (1993), Грищенко В.І. і співавт. (1993), Bose C.K. et.al (1995)].
Досягнуті успіхи у лікуванні ГІУ ЦНС обумовлені адекватною корекцією метаболічних порушень, використанням ноотропних, седативних, протисудомних лікарських засобів. Подальші перспективи лікування пов”язані з урахуванням прогностичної цінностівиявлених метаболічних змін та їх корекції [Катоніна Н.Г., Шунько Е.Е.і співавт. (1995)].
Експериментальними дослідженнями доведено що внаслідок асфіксії у новонароджених щурів порушується пуриновий обмін та виникають ушкодження в ЦНС. Попереднє введення алопурінолу сприяє зменшенню вмісту рідини в мозку та попереджує виникнення тяжкіх морфологічних ушкоджень в ЦНС [Palmer C., Vannucci R.S. et.al. (1990), Palmer C. (1998)]. Клінічними дослідженнями підтверджено наявність пуринового обміну у новонароджених внаслідок хронічної внутрішньоутробної гіпоксії, але не показано взаємозв”язок цих порушень зі ступенем тяжкості ураження ЦНС та не запропоновано засобів корекції цих змін метаболізму в комплексній терапії ГІУ ЦНС новонароджених дітей [Дещекина М.Ф. і співавт. (1990) Розанова Г.Н. (1990)].
Зв”зок роботи з науковими програмами, темами. Основні фрагменти роботи виконувались у рамках наукової тематики кафедри, яка фінансувалася ДКНТ № 01.06.03/93 (1993-1997) і програми партнерства між Одеською обласною клінічною лікарнею та Нью-Йорською лікарнею Коні Айленд при підтримці Американського міжнародного союзу охорони здоров”я (АІНА).
Мета роботи. Поліпшити результати терапії новонароджених з ГІУ ЦНС на підставі оцінки ролі перинатальних факторів ризику, урахування прогностичного значення показників рівня сечової (СК), молочної (МК), піровиноградної кислот (ПВК) і ліпідної пероксидації (ПОЛ) та включення до комплексної терапії метаболічно активного препарату алопуринолу.
Основні задачі дослідження:
1. Вивчити чутливість, спеціфічність та прогностичну цінність перинатальних факторів ризику щодо ймовірності розвитку ГІУ ЦНС у новонароджених.
2. Вивчити особливість клінічного перебігу ГІУ ЦНС у взаємозв”язку з обставинами анте- та інтранатального періоду, станом пуринового обміну, анаеробного гліколізу та ліпідної пероксидації.
3. Визначити діагностичне значення методу дистанційної реєстрації інтенсивності теплового потоку з поверхні тіла новонароджених, як індикатора клінічного стану новонароджених з ГІУ ЦНС.
4. Оцінити ефективність використання в комплекстній терапії ГІУ ЦНС новонароджених метаболічно активного препарату алопуринолу.
Наукова новізна. Вперше виявлено клінічне значення порушення пуринового обміну і встановлено взаємозв”язок між ступенем тяжкості ГІУ ЦНС та рівнем сечової кислоти у сироватці крові. Виявлено інтенсифікацію процесів ліпідної пероксидації та анаеробного гліколізу. Вперше оцінено ефективність комплексної терапії ГІУ ЦНС з використанням алопуринолу. Розроблено схеми застосування алопуринолу при ГІУ ЦНС. Вперше визначено діагностичне значення методу дистанційної реєстрації інтенсивності теплового потоку з поверхні тіла у новонароджених з ГІУ ЦНС. Вперше оцінено прогностичне значення перинатальних факторів ризику та вивчених біохімічних показників щодо ймовірності розвитку ураження ЦНС у новонароджених.
Практична цінність дослідження полягає у розробці прогностичних тестів, котрі визначають імовірність несприятливого перебігу неонатального періоду. Рівень СК у сироватці крові може бути використано як критерій оцінки ступеню тяжкості ГІУ ЦНС у новонароджених. Показники рівня СК, МК і малонового діальдегіду (МДА) можуть бути використані як тести щодо прогнозування ураження ЦНС у доношених та недоношених новонароджених протягом раннього неонатального періоду. Отримані результати обгрунтували можливість використання портативного радіометру для експрес-контролю ступеня порушення периферичної мікроціркуляції у новонароджених з ГІУ ЦНС. Використання алопуринолу дозволяє досягнути поліпшення результатів комплексної терапії і сприяє регресу неврологічної симптоматики, скороченню тривалості реабілітаційної терапії, зниженню летальності та покращанню показників психо-моторного розвитку у катамнезі.
Впровадження результатів роботи. Розроблені методи діагностики та лікування ГІУ ЦНС, викладені у дисертації, використовуються в пологовому будинку Одеської обласної клінічної лікарні, в спеціалізованих пологових будинках №5 та № 2 м. Одеси, пологовому будинку ЦРЛ Роздільнянського району Одеської області, обговорені на лікарняних семінарах та конференціях.
Особистий внесок автора в розробку наукових результатів. Автором проведено детальний клінічний аналіз особливостей перебігу анте-, інтра- та раннього неонатального періодів у новонароджених дітей на підставі вивчення акушерського анамнезу матерів. Встановлено взаемозв”язок між факторами ризику та ступенем тяжкості ГІУ ЦНС у новонароджених. Проведено власноручне визначення концентрації СК, МК та ПВК у сироватці та плазмі крові. Обгрунтовано метод дистанціїної реєстрації теплового потоку з поверхні тіла що оцінює стан периферичної мікроціркуляції у новонароджених дітей. Обгрунтовано спосіб визначення ступеня тяжкості ГІУ ЦНС виходячи з рівня СК у сироватці крові та спосіб лікування ГІУ ЦНС з застосуванням алопуринолу. Здійснена статистична обробка та узагальнення результатів.
Апробація роботи. Результати дисертації викладені та обговорені на міжнародній науково-практичній конференції “Дыхательные расстройства, нарушение кровообращения и другие актуальные вопросы неонатологии” (Харьков, 1993), Українській науково-практичній конференції “Теоретические и клинические вопросы детской кардиологии” (Харьков, 1993), науково-практичній конференції присвяченій 100-літтю Одеської обласної психіатрічної лікарні №1 (Одеса, 1993), ІV національному конгресі “Болезни органов дыхания” (Москва, 1994), міжнародній конференції “Актуальні проблеми невиношування, інтенсивного виходжування та лікування передчасно народжених дітей” (Київ, 1995), VI конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Одеса, 1996), засіданнях Одеського товариства дитячих лікарів (1995, 1996, 1997).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових робіт, з них 5 статей у наукових журналах, 3 патенти на винахід, 2 статті у збірниках наукових праць за фахом, тези семи доповідей.
Обсяг та структура дисертації. Робота складається зі вступу, огляду літератури, розділу, присвяченого методам досліджень, трьх розділів власних досліджень, аналізу отриманих результатів, висновків, списку використаних джерел. Повний обсяг роботи: 206 сторінок машинописного тексту, з них 25 сторінок займають малюнки, 3 сторінки – таблиці, 35 сторінок – список використаних джерел, якій містить 163 вітчизняних та 191 публікації іноземних авторів.
ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи досліджень. У ході виконання роботи було обстежено 383 вагітні, у 265 з кортих пологи відбулися у термін 39-40 тижнів, у 118 – пологи були передчасними. При 110 пологах народилися здорові діти, 86 з яких були доношеними, 24 – недоношеними (4 – контрольна група). 273 новонароджених народилися з ознаками ГІУ ЦНС, 155 з яких були доношеними, 118 – недоношеними. Усі діти з ГІУ ЦНС були поділені на 3 групи відповідно до характеру неврологічних порушень: 1 – новонароджений з ураженням ЦНС легкого ступеня, у яких клінічно відзначався синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості (87 – доношені і 40 – недоношені); 2 – новонароджений з ураженням ЦНС середнього ступеня тяжкості у вигляді гіпертензійно-гідроцефального синдрому, синдрому пригнічення, судомного синдрому або наявності вогнищевої симптоматики (48 – доношені і 40 – недоношені); 3 – новонароджений з ураженням ЦНС тяжкого ступеня у вигляді коматозного стану або комбінування декількох перелічених синдромів (20 – доношені і 38 – недоношені).
Комплекс клінічного обстеження складався з загальноприйнятих методів: анамнезу, об”єктивних даних, лабораторного обстеження. Визначався неврологічний стан новонародженого. Концентрацію СК визначали у сироватці крові за методом Ейхгорна, котрий є модифікацією карбонатного способу Фоліна-Деніса (Асатиани В.С., 1965, Горячковский А.М., 1994). Визначення МДА в крові здійснювали за допомогою тіобарбітурової кислоти за методом Стальної І.Д. та Гарішвілі Е.Г. (1977).Вміст гідроперекисей ліпідів (ГПЛ) у плазмі крові визначали спектрофотомеричним методом Гаврилова В.Б., Мишкорудної М.І. (1983). Перекисна резистентність еритроцитів (ПРЕ) визначалася за методом Jader F.C. (1968) в модифікації Воскресенського О.Н. і Туманова В.А. (1982). Концентрація МК і ПВК у плазмі крові визначалася ензимним методом (Клоб В.Г., Камышев В.С.,1982). Кров брали у асептичних умовах з периферийної вени, в ранкові години. Дослідження виконували у динаміці: на 1-2 і 5-7 день життя. Як правило, кров досліджувалася кількома спеціальними методиками одночасно. Стан периферичної мікроціркуляції вивчався методом безконтактної реєстрації теплового потоку з поверхні тіла новонародженого за допомогою портативного радіометру, захищеного А.с.№1261621.
Отримані у процесі спостережень числові дані оброблювалися методами математичної статистики з розрахунком середніх величин, середніх квадратичних відхилень, відповідаючих показникам у групі хворих та здорових дітей. Для оцінки вірогідності відмінності порівнюваних показників використовувався критерій Стю”дента. Отримані відмінності визнавалися невипадковими, якщо імовірність (р) не перевищувала 0,05. При обробці отриманих результатів виконувався кореляційний аналіз, кореляційний аналіз рангів Спірмена, розраховувалися коефіцієнти асоціації та величини генеральної сукупності. Прогностичне значення вивчених факторів ризику і біохімічних показників щодо ймовірності виникнення ГІУ ЦНС у новонароджених було вивчено за допомогою чутливості, специфічності та прогностичної цінності тестів Vechio T.J. (1966), Galen R.S. (1980), Figueras Aloy J. et.al (1992), Frey B., Pfenninger J., Bachmann D. (1995).
Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз виникнення ГІУ ЦНС у новонароджених показав провідне значення материнської патології, котра в наших дослідженнях зустрічалася в 92% випадків серед доношених і майже в 100% випадків серед недоношених дітей. Лише 2,6% матерів не мали факторів ризику і у 16,4% було виявлено низький ступінь перинатального ризику. Провідними несприятливими факторами виявилися екстрагенітальні хвороби, котрі спостерігалися у 59% жінок при доношеній вагітності і у 62,7% жінок при недоношеній вагітності. Ускладнений перебіг вагітності діагностовано у 65,4% випадків при доношеній вагітності і у 99,1% – при недоношеній вагітності. Серед матерів вікові для перших пологів склали у групі доношених і недоношених дітей 12,2% та 16,9%, юні – 1,9% та 2,5% відповідно.
Вивчалася чутливість, специфічність та прогностична цінність перинатальних факторів ризику щодо ймовірності виникнення ГІУ ЦНС у новонароджених. Серед усіх антенатальних факторів ризику лише наявність загрози переривання вагітності мала середню чутливість (55,0%), високу специфічність (91,3%), та високу прогностичну цінність щодо ймовірності виникнення ГІУ ЦНС у недоношених новонароджених. Усім інтранатальним факторам ризику властива низька чутливість, достатньо висока специфічність та прогностична цінність щодо ймовірності розвитку ГІУ ЦНС у новонароджених, що обумовлено їх різноманітністю. Однак при комбінуванні антенатальних факторів таких,як наявність у вагітної в анамнезі медичних абортів напередодні вагітності, запалювальних гінекологічних хвороб напередодні або під час вагітності та гестозу протягом вагітності ризик народження дитини зГІУ ЦНС при доношеній вагітності підвищується (чутливість – 77%, специфічність – 89,5%, прогностична цінність – 93,1%). При комбінуванні у вагітної медичних абортів напередодні вагітності, запалювальних гінекологічних хвороб напередодні або під час вагітності, гестозу ІІ половини та загрози переривання протягом недоношеної вагітності зростає ризик народження дитини з ГІУ ЦНС (чутливість – 78,0%, специфічність – 92,0%, прогностична цінність – 96,1%). Поєднання інтранатальних факторів ризику таких як дородове вилиття напколоплідних вод з меконіальними водами та обвиття пуповиною навкруги тулуба та шиї підвищує ризик виникнення ГІУ ЦНС як у доношених так і у недоношених новонароджених (чутливість – 78,7% і 72,0%, специфічність – 89,5% і 88,0%, прогностична цінність – 93,1% і 93,4% відповідно).
Критеріями тяжкості стану та ефективності проведеної терапії серед багатьох клінічних ознак були обрані терміни відновлення рефлексів періоду новонародженості, сухожилкових та періостальних рефлексів, покращання рухової активності та стану периферичної мікроциркуляції, регресу неврологічної симптоматики, прикладання до грудей.
Серед обстежених новонароджених переважали доношені діти з масою 3001-3700 г, недоношені діти з масою 2001-2900 г, дітей з вагою менше 1000 г не було. ;
За ступенем недоношеності новонароджені розподілилися: І ступінь спостерігався у 69 (58,5 %), II ступінь-у 34 (28,8%), III ступінь-у 15 (12,7%) дітей.
У новонароджених з легким ступенем ГІУ ЦНС провідним пошкоджуючим фактором виявилася внутрішньоутробна гіпоксія плода, що мала місце у 62,1 % випадків у доношених і у 32,5% – у недоношених, на долю гострої інтранатальної асфіксії та сполученої гіпоксії припадало 25,3% та 12,6% у доношених і 40% і 24,5% – відповідно у недоношених. При середньому ступені тяжкості ураження ЦНС також провідним ушкоджуючим фактором була хронічна гіпоксія плода – 53,1 %, доля котрої знизилася порівняно з групою з легким ступенем тяжкості, збільшився відсоток гострої асфіксії до 38,8% та сполученої – до 8,1 % у доношених. У той час як у недоношених гостру та сполучену гіпоксію виявлено у 73,2% та 17,1 % відповідно, внутрішньоутробну гіпоксію плода – у 9,7%. У дітей з ГІУ ЦНС тяжкого ступеня гостру інтранагальну асфіксію діагностовано у 50% випадків, а хронічна та сполучена гіпоксія зустрічалися у 25% випадків кожна у доношених, тоді як у недоношених гостра та сполучена гіпоксія зустрічалися приблизно з однаковою частотою – 48,7% та 43,2% відповідно, а хронічна гіпоксія плода – у 8,1 % випадків.
Ранній неонатальний період у новонароджених з легким ступенем ГІУ ЦНС здебільшого мав сприятливий перебіг, летальні випадки були відсутні. У новонароджених з середнім та тяжким ступенем виникали ускладнення: найчастіше зустрічалися пневмонія (9% в групі доношених і 65,3% в групі недоношених) та гіпербілірубінемія різного генезу (6,5% у доношених і 16%у недоношених немовлят). В обох групах в одиничних випадках зустрічалися внутрішньошлуночкові крововиливи, набряково-геморагічний синдром, некротичний ентероколіт. Зі зростанням тяжкості ураження ЦНС збільшувалась кількість летальних випадків, котра серед доношених новонароджених з тяжким ступенем ГІУ ЦНС зустрічалась у 5% випадків. У недоношених летальні випадки мали місце як у групі з тяжким ступенем (7,9%), так і в групі з середнім ступенем тяжкості (12,2%). Причиною легальних випадків були ВШК, набряково-геморагічний синдром та пневмонія. Важливий вплив на несприятливий перебіг мав низький строк гестації.
Вивчено можливість використання портативного радіометру для скринінгової оцінки стану периферичної мікроциркуляції у новонароджених з ГІУ ЦНС.
У здорових доношених та недоношених новонароджених виявлено вірогідну різницю в інтенсивності теплового потоку з поверхні тіла над областю серця та верхніми і нижніми кінцівками та поміж верхніми та нижніми кінцівками, що обумовлено різною швидкістю кровообігу. У дітей з гіпоксично-ішемічним ураженням ЦНС спостерігалося вірогідне зниження інтенсивності теплового потоку над верхніми та нижніми кінцівками внаслідок порушення периферичної мікроциркуляції та корелювало зі ступенем тяжкості як у доношених, так і у недоношених немовлят. Найбільше зниження інфрачервоного випромінювання відзначалося у недоношених дітей з тяжким ступенем ГІУ ЦНС.
Зіставлення показників рівня СК у сироватці крові здорових новонароджених виявило
наявність відносно більш високої концентрації СК у сироватці крові в перші 2 дні життя з наступним зниженням її на 5-7 день як у доношених, так і у недоношених дітей (р
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
